基于数据挖掘探讨温病四大家治疗脓毒症用药规律

朱嘉敏，梁群，董凌一

黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040

脓毒症是由机体对感染的反应失调而引起危及生命的器官功能障碍，病情迅速变化，病死率在全球范围内高达25%，对人体生命造成极大威胁[1]。脓毒症发生的病理生理涉及炎症反应、物质代谢、免疫、凝血等多系统功能紊乱的复杂过程，其机制尚未完全明确。西医治疗脓毒症主要采用抗生素和液体复苏等综合治疗手段，中医药辅助治疗可在减少炎症反应和免疫损伤、减少耐药菌产生、预防多重感染等方面发挥优势[2]。由于脓毒症在中医古籍中并无明确病名，故《中医古代脓毒症医案筛选标准专家共识》[3]制定了脓毒症古代医案的筛选标准。通过1 167则古代脓毒症医案分析得出，脓毒症医案绝大部分收录于温病类医案中[4]。温病体系形成和发展的代表人物是清代叶天士、吴鞠通、薛雪及王孟英四大家。《中华医典》收录了截至民国时期的历代中医学经典古籍共1 156部，是迄今为止最全面的中医类电子丛书[5]。因此，本研究利用数据挖掘技术，对《中华医典》收录的温病四大家医案进行筛选和分析，探讨其治疗脓毒症的组方用药规律，为临床应用中医药治疗脓毒症提供参考，并为中药新药研发提供方向。

1 资料与方法

1.1 数据来源

选择《中华医典》收录的温病四大家共12部医案，分别为叶天士《临证指南医案》《叶天士医案精华》《叶氏医案存真》《徐批叶天士晚年方案真本》《叶天氏医案》，薛雪《扫叶庄医案》，王孟英《王氏医案》《王氏医案续编》《王氏医案三篇》《王孟英医案》《古今医案按选》，吴鞠通《吴鞠通医案》。

1.2 检索方法

依据快速序贯器官衰竭评分（quick sepsis-related organ failure assessment，qSOFA）标准，满足呼吸频率≥22 次/min、意识状态改变、收缩压＜100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）中至少2项可诊断为脓毒症[6]。《中医古代脓毒症医案筛选标准专家共识》根据qSOFA标准，对“呼吸频率≥22次/min”提供总计71个中医表述词汇，对于“意识状态改变”提供总计80个中医表述词汇，对“收缩压＜100 mm Hg”提供总计71个中医表述词汇。同时提出qSOFA诊断标准可用于中医医案中脓毒症医案的筛选：对于感染相关的医案，若出现以上3种症状中的2种及以上描述词汇，即可判定为脓毒症医案。对于伤寒温病类医案中仅出现“意识状态改变”的描述而无其他2项描述者，仍可视为脓毒症医案。本研究依据《中医古代脓毒症医案筛选标准专家共识》提供的总计222个词汇通过《中华医典》温病四大家医案分别进行关键词检索，并进行人工筛选。

1.3 纳入标准

①医案符合中国古代脓毒症医案的筛选标准。复诊症状符合脓毒症医案的筛选标准者，复诊处方作为新处方纳入。②医案中的处方为中药内服汤剂且药物组成记录完整。

1.4 排除标准

①医案中的处方为无配伍意义的单味药，或处方药物组成记录不完整。②重复录入的医案。③医案中使用的方剂非水煎剂，如丹丸、食疗方、外用方等。

1.5 数据规范

参照2020年版《中华人民共和国药典》[7]、《中华本草》[8]、《中药学》[9]对纳入处方的中药名称进行规范，如将“芦菔子”规范为“莱菔子”，“苇茎”规范为“芦根”，“旋复”规范为“旋覆花”，“蜀漆”规范为“常山”，“川连”规范为“黄连”等[10]。依据《中药学》[9]对药物进行功效分类。

1.6 数据录入与分析

采用双人独立录入、交叉核对的方式，将纳入处方药物录入Excel2010，建立药物数据库，对药物使用频次、功效类别进行统计分析，筛选高频药物及高频功效类别。应用SPSS Modeler 18.0软件对药物进行关联规则分析及可视化处理。运用SPSS Statistics 26.0软件对高频药物进行聚类分析，生成聚类树状图。

2 结果

2.1 用药频次

共纳入处方118首，涉及中药176味，药物总频次为1 061。频次≥14的药物共22味，见表1。频次前10位药物分别为甘草、金银花、生地黄、淡竹叶、玄参、连翘、麦冬、石菖蒲、犀角、黄连。

表1 温病四大家治疗脓毒症处方高频药物（频次≥14）

2.2 药物功效类别

对176味中药进行功效分类，共涉及42类，其中频次前10位功效类别及其代表药物见表2。

表2 温病四大家治疗脓毒症处方药物功效类别（前10位）

2.3 关联规则分析

采用SPSS Molder 18.0软件对118首处方药物进行关联规则分析，结果见图1。同时建立Apriori关联分析模型以得出核心药对信息，支持度反映药物组合在总体中出现的概率，置信度反映方剂中出现前项药物同时后项药物也出现的概率，置信度与支持度比值＞1则认为前项对后项有正向影响意义[11]。设置支持度≥5%、置信度≥85%、最大前项数为2，共得到药物关联规则31条。按支持度由高到低排序，药物二项关联规则见表3，药物多项关联规则见表4。

图1 温病四大家治疗脓毒症处方药物关联规则网络（支持度≥5%，置信度≥85%）

表3 温病四大家治疗脓毒症处方药物二项关联规则（支持度≥5%，置信度≥85%）

表4 温病四大家治疗脓毒症处方药物多项关联规则（支持度≥5%，置信度≥85%）

2.4 高频药物聚类分析

运用SPSS Statistics 26.0软件对频次≥14的22味高频中药进行聚类分析，选择组间联接方法，以二分类平方欧式距离作为度量标准，测量区间选择皮尔逊相关性，聚类树状图见图2。图中两药物间的距离越短，代表二者的共性越大。聚类分析共得到4组核心药物，见表5。

图2 温病四大家治疗脓毒症处方高频药物聚类树状图

表5 温病四大家治疗脓毒症处方高频药物聚类组合

3 讨论

脓毒症根据其临床表现及体征，多归属于中医学“外感热病”“走黄”“温毒”“时疫”“内陷”“厥证”等范畴。脓毒症的基本病因病机可概括为“血瘀毒盛，正虚不足”[12]。《素问·八正神明论篇》言：“八正之虚邪，而避之勿犯也。以身之虚，而逢天之虚，两虚相感，其气至骨，入则伤五脏。”四时乖戾不正之气乘虚而入，毒热蕴结，营卫不行，热气在中，故正气消散。脓毒症病因主要为“毒热”“血瘀”“正虚”三方面，现代学者针对脓毒症毒热证多运用清热解毒法，瘀血证运用化瘀通络法，疾病后期正气耗散则运用扶正固本法[13]。卫气营血辨证为叶天士治疗温病而创立，用于脓毒症辨治，通过对患者的症状、体征、舌脉等的评估即可做出判断，使中医辨证论治的优势得以发挥[14]。脓毒症卫分证时邪热侵袭肌表，为疾病的初始阶段；脓毒症气分证主邪气入里化热，表现为发热、大便硬结、咯痰黄稠、舌红苔黄等脏腑里热症候，相当于脓毒症的毒热证；营分证是疾病较为严重阶段，出现身热夜甚、斑疹隐隐、心烦不寐、神昏谵语等邪热陷入心营表现；血分证多为脓毒症并发弥散性血管内凝血，是疾病最危重阶段，为邪毒深入脏腑，耗血动血，表现为身热、神昏谵狂、躁扰不安及便血、吐血等，即脓毒症的血瘀证，若进展极致，多器官功能衰竭，脏真受损，则会出现气阴两竭或内闭外脱，相当于脓毒症的急性虚证。由于脓毒症起病急，病情变化迅速，因此临床常见气分、营分、血分证，而卫分证较为少见[15]。

本研究中，频次前10位药物分别为甘草、金银花、生地黄、淡竹叶、玄参、连翘、麦冬、石菖蒲、犀角、黄连。总体具有清热养阴、解毒凉血、补气生津、醒神开窍等功效。其中甘草使用频率高多取其调和药性及清热之作用，金银花、连翘、淡竹叶味轻清宣透，清热泻火解毒，使气、营之间气机展布，引热外透，所谓“入营犹可透热转气”。临床研究表明，金银花提取物可抑制多种致病菌，具有一定的抗炎止痛作用，可通过HMGB1/TLR4/p38 MAPK通路发挥脓毒症调节免疫作用，具有促进白细胞和炎症细胞吞噬的功能[16]。犀角清心凉血，玄参滋阴降火解毒，共解营分之毒。生地黄、麦冬清热养阴生津，扶正以助正气抗邪外出。由于脓毒症患者多出现神志昏蒙等痰热蒙闭神窍的表现，因此方剂中多用石菖蒲，其性温，味辛、苦，具有芳香开窍、祛痰醒神之功。此外，通过中药功效类别统计可知，温病四大家治疗脓毒症多用清热泻火药、清热凉血药、清热解毒药、补气药、补阴药、清化热痰药、理气药、清热燥湿药、开窍药、利水消肿药，体现治疗脓毒症以清热解毒凉血、益气养阴生津为核心，辅以化湿祛痰、理气开窍、利水消肿等治法。

关联规则分析显示，置信度及支持度最高的药对是清热凉血滋阴药物生地黄与阿胶，3味药组合前5项为知母→天花粉、金银花，天花粉→知母、犀角，知母→天花粉、玄参，生地黄→白芍、麦冬，知母→天花粉、犀角。以清热养阴之天花粉、知母出现次数最多，天花粉微苦微寒清泄，甘酸清润；知母性寒味苦，具有清热泻火、生津润燥功效。可见治疗脓毒症注重时时固护津气，这是由于脓毒症多出现邪热耗伤正气，导致阴津耗伤，毒热蕴结的病机变化。

聚类分析可将高频药物聚为4组。其中组1为清营汤合白虎汤化裁而来，其中金银花、淡竹叶轻透气分之热，石膏、知母、天花粉清泻脏腑热气，兼养阴功效，玄参、犀角清营分之毒热，针对脓毒症营分热盛者。刘一谷等[17]临床观察表明，清营汤能够通过改变血液黏稠度，抑制血小板聚集，从而对脓毒症患者凝血功能发挥调节作用。胡星星等[18]发现，白虎汤可明显减轻脓毒症患者炎症反应，对免疫功能进行调节并保护器官功能。组2为黄连解毒汤化裁而来，其中黄连擅于清中焦之火，配竹茹清胃热、化痰热，黄芩可清上焦肺之火，栀子贯通三焦，引热下行，针对脓毒症气分热盛者。药理研究表明，黄连、黄芩的有效成分黄酮类、环烯醚萜苷类及生物碱类具有很好的抗内毒素、抗炎、抗动脉粥样硬化作用[19-20]。组3为甘露消毒丹化裁而来，其中苦杏仁宣通上焦、祛湿化痰，连翘清毒热上攻，石菖蒲化湿醒神、悦脾和中，滑石利水渗湿，本组方药宣上、化中、通下，针对脓毒症热中兼有湿气者。组4为犀角地黄汤化裁而来，其中生地黄性味甘寒，养阴清热、凉血止血，牡丹皮泄血中伏火、凉血散瘀，佐白芍、麦冬清热养阴生津，以防热毒耗伤正气津液，甘草助清热解毒之力并调和诸药，针对脓毒症热毒深入血分的危急重症患者。临床研究表明，犀角地黄汤可通过降低脓毒症患者血清白细胞介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子-α等多种炎症介质和乳酸水平，从而减少患者的住院时间，降低病死率[21]。此外，人参、茯苓单独聚为一类，人参大补元气、复脉固脱，提高脓毒症患者正气以抵御邪气深入；茯苓健脾祛湿，保护胃肠功能，体现扶正固本之法。

本研究通过数据挖掘对《中华医典》温病四大家治疗脓毒症医案进行分析，明确其治疗脓毒症的中药汤剂以清热药、补益药为主，治法与脓毒症病机“血瘀毒盛，正虚不足”相对应，以清热解毒凉血、益气养阴生津为核心，辅以化湿祛痰、理气开窍、利水消肿等治法。脓毒症气分证可用黄连解毒汤加减，毒热兼湿者可用甘露消毒丹加减，营分热盛者可用清营汤合白虎汤加减，热毒深入血分者可用犀角地黄汤加减，若病情入危、真脏受损可用人参等大补元气、复脉固脱。此外，在温病四大家治疗脓毒症医案中，常随症配伍清热豁痰之牛黄清心丸、清热息风止痉之紫雪丹、芳香开窍辟秽之紫宝丹等丸剂。