中医治疗痛风性关节炎相关作用靶点研究进展

袁都户 ，郭会卿 ，曹玉举 ，孟庆良

1.河南中医药大学，河南 郑州 450000； 2.郑州中医骨伤病医院，河南 郑州 450000；3.河南省中医院，河南 郑州 450000

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是由嘌呤代谢紊乱导致单钠尿酸盐结晶沉积在关节滑囊、软骨及周围组织而引起的代谢性、无菌性炎症反应性疾病。其临床主要症状为高尿酸血症、四肢关节炎症损害，后期可伴发多种慢性疾病如糖尿病、高血压等，严重者可致肾脏损害[1]。中医治疗GA在控制病情发展、减少复发和不良反应等方面有独特效果。近年来开展了大量中医治疗GA靶点作用机制相关研究，兹综述如下。

1 病因病机

GA 主要致病因子为单钠尿酸盐（MSU）结晶，MSU与高尿酸血症直接相关，而高尿酸血症由多种酶调节。当腺嘌呤脱氢酶（ADA）、鸟嘌呤脱氢酶（GDA）、黄嘌呤氧化酶（XOD）等活性受抑制后，尿酸生成被阻碍；当主要参与尿酸重吸收的尿酸盐重吸收转运子（URAT）1、人尿酸盐转运蛋白（hOAT）1、hOAT3及主要参与肝脏和肾脏对尿酸代谢的多药物抵抗蛋白（MRP）4活性被抑制后，尿酸排泄功能受损，两者共同导致体内尿酸升高而生成MSU[2]。MSU结晶可激活诱导NOD样受体（NLR）、Toll样受体（TLR）等关键介质[3]，其中NLR 与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）相互作用，诱导并激活胱天蛋白酶前体（proCaspase）-1形成炎性小体[4]。白细胞介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α等其他活化的炎性细胞因子促进炎性介质表达，是急性痛风性关节炎（acute gouty arthritis，AGA）的主要发病机制[5]。此外，活化的炎性小体还可触发炎症级联反应并将幼稚T细胞极化为促炎性Th亚群，进而增强炎症反应[6-7]。目前西医治疗以抗炎和降尿酸为主[8]，抗炎药物主要有秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和生物制剂，且常联合用药以提高疗效[9]；降尿酸药物主要包括非布司他、别嘌醇及苯溴马隆等[10]。这些药物虽可快速改善临床症状，缓解病情，但长期服用易致腹泻、呕吐等胃肠道不良反应，严重者可出现肝肾损害[11]。

GA属中医学“痹证”范畴。多因平素嗜食肥甘厚味、过量饮酒，致脏腑积热，蕴久化为浊毒，加之外邪侵袭，湿热痰瘀痹阻脉络所致[12]。治以活血化瘀、清利湿热、通络止痛等，疗效显著，不良反应小[13]，其机制可能与增加抑炎因子的含量与表达、干预信号通路正常传导、抑制关键酶活性等有关[14]。

2 中医治疗相关作用靶点

2.1 单味药及提取物

2.1.1 抗炎止痛

牛膝具有补益肝肾、逐瘀通经、引火下行功效，其所含牛膝总皂苷主要通过抑制NLRP3及胱天蛋白酶（Caspase）-1表达，从而起到消炎镇痛作用[15]。葛根素在治疗GA过程中主要抑制TLR4，干预其信号通路传导，达到减少血清IL-1β、TNF-α含量目的[16]。秦艽醇主要通过下调miR-34a、上调沉默信息调节因子1（Sirt1）表达，从而使Ac-p53蛋白表达上调、p53蛋白下调，且通过抑制炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β及丙二醛、超氧化物歧化酶（SOD）水平治疗GA[17]。乌蔹莓的主要成分为木犀草素，可通过下调TLR/MyD88/核因子（NF）-κB通路减轻AGA炎症反应[18]。短穗兔耳草中分离的黄酮类、环烯醚萜苷类、苯乙醇类等化合物，能通过调节TLR信号通路和NLR信号通路缓解GA临床症状[19]。穿山龙治疗GA大鼠模型实验发现，大鼠体内TNF-α、IL-1β和IL-8含量减少，而谷胱甘肽过氧化物酶和总SOD活性增加[20]。虎杖乙醇提取物治疗GA调控机制可能是NLRP3/ASC/Caspase-1轴，其通过干扰NLRP3 信号通路，抑制Caspase-1 活性和IL-1β产生[21]。姜黄素能有效改善MSU晶体诱导的GA症状，通过抑制NF-κB信号传导和NLRP3炎性小体激活，进一步下调proCaspase-1、Caspase-1和IL-1β发挥作用[22]。

2.1.2 拮抗尿酸

土茯苓具有解毒利湿、通利关节功效，其有效成分为槲皮素、落新妇苷。槲皮素能经过多种机制形成槲皮素-XOD复合物，导致XOD构象发生变化，影响XOD催化功能，进而控制尿酸生成[23]；落新妇苷可抑制肝脏XOD活性，显著降低血清尿酸含量[24]。虎杖和桂枝配伍可通过抑制肝脏XOD基因和蛋白表达，抑制高尿酸血症大鼠尿酸水平，对降低尿酸有较高临床应用价值[25]。黄芩苷对尿酸生成有特殊作用，通过分子对接分析和表面等离子共振技术研究发现，其对XOD具有较强抑制作用[26]。有研究表明，牛尾菜可能通过下调肾URAT1和葡萄糖转运蛋白（GLUT）9水平上调OAT1，从而发挥降尿酸作用[27]。桑葚苷能下调高尿酸血症小鼠GLUT9、URAT1 mRNA和蛋白水平，上调OAT1、有机阳离子和肉碱转运蛋白mRNA和蛋白水平，可为高尿酸血症伴肾功能不全患者寻找替代药提供参考[28]。研究表明，车前子单体成分毛蕊花糖苷可通过抑制URAT1、GLUT9促进尿酸排泄[29]。薯蓣皂苷为山药提取物，可通过下调GLUT9，上调OAT1、ABCG2表达干预高尿酸血症，其代谢产物剑麻皂素可通过URAT1 途径显著抑制尿酸重吸收，增加尿酸排泄[30]。

2.2 中药复方

中药复方以多成分、多靶点作用在降尿酸、缓解AGA症状等方面具有独特疗效。三妙丸（苍术、黄柏、牛膝）具有双重降尿酸作用，通过抑制肝脏XOD减少尿酸生成和调节URAT1、hOAT1、hOAT3水平，减少尿酸重吸收和增加尿酸排泄[31]。研究表明，四妙丸（苍术、黄柏、牛膝、薏苡仁）可通过逆转草酸盐所致URAT1、GLUT9 mRNA和蛋白水平，增强小鼠肾脏尿酸盐排泄能力[32]。进一步研究表明，四妙丸可改善痛风导致的肾脏损伤，其机制可能与上调大鼠肾小球Sirt1蛋白水平，抑制NF-κB/NLRP3炎性小体活化，降低肾小球IL-1β水平有关[33]。此外，四妙丸有效成分对软骨细胞促炎介质活化具有明显抑制作用，并可抑制MSU诱导的软骨细胞蛋白聚糖降解，有效抑制GA发作[34]。黄连解毒汤（黄连、黄芩、黄柏、栀子）可抑制源自不同LOX类花生酸生成物合成及一氧化氮产生和趋化因子基因表达，从而发挥消炎作用[35]。周丽雅等[36]通过动物实验研究表明，丹溪疼痛汤（天南星、苍术、黄柏、川芎、神曲、白芷、桃仁、防己、威灵仙、羌活、桂枝、红花、龙胆）可能通过降低炎症信号通路TLR4、MyD88表达，以及降低炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17 和Th17 细胞水平发挥抗炎镇痛作用。康佳莹等[37]研究表明，加味黄芪桂枝五物汤（黄芪、白芍、鸡血藤、桂枝、当归、川芎、生姜、牛膝、大枣）在治疗GA 过程中发挥显著作用，其可抑制NLRP3及IL-33表达，提高抑炎因子转化生长因子-β1表达，减少血清炎症因子水平。陈绍华等[38]采用动物实验研究当归拈痛汤治疗AGA作用机制发现，该方能下调炎症因子IL-1β、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶mRNA表达，降低血尿酸浓度。段姮妃等[39]通过研究清热通络方对大鼠模型的作用机制，认为该方可抑制TLR2信号通路异常激活，能有效改善和缓解GA所致炎症反应。郭玉琴等[40]研究显示，加味宣痹汤抗炎机制可能是抑制AGA大鼠模型TLR4、MyD88及IRAK4介导的炎症信号通路信号传导，减少TNF-α、IL-1β等炎症因子释放。

2.3 中药外敷

中药外敷对GA具有效果显著、简单方便、不良反应小、患者适应性好等优点[41]。中药外敷通过“三微调平衡”（即局部微作用、微刺激、微吸收）使药物透皮起效[41]。段连香等[42]研究在西医常规治疗基础上联合二黄膏（大黄、栀子、芒硝、红花、丁香、肉桂）治疗AGA发现，其疗效机制可能与介导炎症因子下调有关，二黄膏主要成分大黄酸通过抑制靶向蛋白P38、PI3Kγ、JAK2，进而限制炎症信号传递及下游蛋白表达，有效缓解AGA红、肿、热、痛等症状，降低患者血尿酸（UA）、白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）等因子水平，并能减轻关节积液、滑膜增生。二黄膏中栀子、芒硝等提取物能抑制A549细胞XOD活性、降低尿酸水平及增强网状内皮细胞吞噬功能，在减轻炎症反应方面有特殊作用[43]。王铭增等[44]研究栀黄止痛散（重用栀子、大黄）外敷在AGA治疗中的作用机制发现，栀黄止痛散组UA、CRP、ESR、IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β水平均低于安康信组。李扬等[45]研究威柏膏（威灵仙、黄柏、苍术、乳香、没药等）外敷对AGA模型大鼠关节滑膜组织炎症反应作用发现，其机制为降低滑膜组织炎性小体的核心蛋白NLRP3及效应分子Caspase-1表达，从而有效减少其下游IL-1β前体向成熟IL-1β转化，最终减轻关节滑膜炎症反应。胡春平等[46]观察通络蠲痹汤联合痛风外敷方（大黄、黄柏、黄连、白芷、紫草、乳香、没药、冰片、芒硝）对AGA临床疗效及血清炎症因子影响，结果显示观察组患者关节肿痛、活动度及炎症因子、CRP、ESR、UA水平改善时间明显优于对照组。向珍蛹等[47]观察双柏散（黄柏、侧柏叶、薄荷、大黄、泽兰）外敷联合针灸治疗AGA临床效果发现，该方可能通过拮抗炎症因子、抑制炎症细胞游走和减少血管通透性发挥抗炎作用，从而控制病情进展。陈兴华等[48]研究金黄膏（大黄、黄柏、姜黄、白芷、制南星、陈皮、苍术、厚朴、甘草、天花粉）外敷治疗AGA临床效果，结果表明金黄膏能降低血浆IL-1β和IL-8水平，抑制炎症因子水平，缓解AGA症状。

2.4 针刺

针刺对GA临床疗效显著且不良反应较少。临床上，针灸治疗GA多取三阴交、足三里、阴陵泉、阿是穴等，采用针刺、刺络、火针等多种方式，其作用机制主要为抑制炎症反应。谯童茜等[49]基于NLPR3炎性小体探讨电针治疗AGA作用机制，主要取穴“三阴交”“足三里”，结果表明，电针能通过降低组织蛋白酶B的活性，抑制其激活NLRP3炎性小体，从而减少IL-1β和IL-18生成。叶青等[50]研究三棱针刺血对GA患者炎症因子水平的影响发现，该疗法能降低IL-4、IL-10炎症因子水平，且hs-CRP和UA恢复情况优于对照组，表明三棱针刺血能促进尿酸排泄，还可提高抗炎因子水平。研究表明，针刺“肾俞”“太溪”能下调肾脏URAT1和上调肾脏OAT1蛋白表达，从而降低尿酸水平[51]。孙霞等[52]观察火针点刺放血对AGA模型大鼠滑膜组织炎症因子含量影响发现，火针可通过刺激内分泌系统调节IL-6、IL-1β、TNF-α等炎症因子水平，从而达到治疗目的。卢翠娜等[53]研究火针治疗AGA的作用机制发现，火针可抑制IL-β、NLRP3表达。谢丽琴等[54]研究结果表明，火针疗法机制可能与抑制模型大鼠NLRP3活化及IL-1分泌有关。

3 小结

临床上，针对GA不同时期可选择合适的中药及方法联合治疗，也可根据病情和个体差异调整药物组分的种类和剂量。GA发作期的治疗主要为控制病情发作，减轻患者痛苦，中药可选择对炎症反应有靶点抑制作用的中药组分，如直接抑制TNF-α、IL-1β和IL-8等炎症因子生成，以及通过调节酶类和MAPK、TLR等信号通路发挥治疗AGA作用；对无症状期和慢性期患者，主要降低体内尿酸水平，防止GA进一步发展，可选择对尿酸合成和排泄有靶点抑制作用的组分，如抑制XOD活性，使尿酸生成减少，以及下调尿酸转运蛋白URAT1、OAT4 等水平促进尿酸排泄。另外，可联合外治法及针刺，最大程度发挥中医治疗的优势。建议今后加强相关药理学研究，探讨中药药理、毒理作用的影响，确保临床用药安全有效，并结合现代医学对GA深入研究，挖掘针对新靶点的药物及组方，为GA治疗提供更优的用药选择。