药物性肝损伤因果关系评估演变:从RUCAM到RECAM

孟尧 张萌萌 赵新颜

药物性肝损伤(DILI)尚缺乏诊断金标准。因此,客观、可靠的因果关系评估能为临床医生诊断DILI提供重要依据,目前因果关系评估量表中临床应用最广的是Roussel Uclaf 因果关系评估量表(RUCAM)。2022年初,Hayashi PH等国际DILI知名专家发布改良电子化因果关系评估量表(RECAM),即RUCAM的改良电子化版本[1],其应用价值尚待进一步临床验证。本文就RUCAM及RECAM的产生、各自的优势及局限性、二者之间的相同点及不同点作一综述。

一、DILI因果关系评价方法

DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品和膳食补充剂(HDS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[2]。目前临床上缺乏客观特异的血清学指标,DILI的诊断很大程度上依靠临床医师准确评价药物与肝损伤之间的关系。

现有的DILI诊断因果评估方法主要包括RUCAM[3]、Maria &Victorino评估法[4]和Naranjo积分系统[5]等。RUCAM是当前应用度广,准确率高的DILI诊断工具。2012年,美国药物性肝损伤网络(、DILIN)通过前瞻性研究提出一种结构性专家观点程序(SEOP),并与RUCAM量表进行比较,结果显示虽然SEOP比RUCAM评分表具有更高的一致性,但是3位肝病专家的共同评定限制了其临床应用,且主观性较高[6]。因此亟需一种更精确且客观的判断方法提高DILI诊断的准确性。

二、RUCAM的产生及优势、局限性

(一)RUCAM评分的产生 1989年,法国巴黎罗素优克福制药公司(Rousse Uclaf Pharmaceutical Company)药物警戒部门邀请法国药物监管网络成员及肝脏病学专家在法国巴黎召开系列国际专家共识会议,该会议回答了DILI诊断相关的基本问题,并制定了一种分析药物与肝损伤因果关系的定性评估量表(CAM)[7],包含两组标准:时间标准和临床标准,前者包括肝损伤发生的时间、病程以及药物再激发反应;后者包括症状及体征,肝脏生化指标及排除导致肝损伤的其他病因[8]。

1993年Danan等人进一步完善了该量表。完善后的量表分为5个部分,共包含与肝脏和肝毒性相关的七个要素;肝损伤发生时间、病程、风险因素、其他病因筛查、毒理以及再激发,汇总评分分为5级:排除、不太可能、可能、很可能、极有可能[9]。通过对诊断DILI的各项核心要素指标按权重赋分,在国际上建立了一种标准化、结构化、具有相对肝脏特异性的DILI因果关系评估量表,并将其正式命名为RUCAM[9]。2015年,Danan等[3]对RUCAM进行了细致的修订,更新后的RUCAM仍根据肝损伤模式分为肝细胞损伤型或胆汁淤积型和混合型两种评分量表,结合各类药物所致的肝损伤临床特点,从服药开始至发病时间、停止服药后谷丙转氨酶(ALT)或碱性磷酸酶(ALP)下降幅度、风险因素中明确酒精摄入量以及阳性再暴露等进行了详细定义,并为使用者制定量表操作说明。

(二)RUCAM的优势 研究表明,目前全球范围建立的DILI注册登记系统多基于RUCAM评分[10],优势:(1)适用于多种药物。随着中医在全球范围内的普及,中药的使用也越来越多,并在中国成为DILI的主要致病药物[11]。由于中药成分混杂、患者多服用复方且大多数中药说明书不存在肝毒性警告,在评价中药致肝损伤的因果关系时存在较大困难。目前国内外已有多篇中药致肝损伤病例相关的临床研究,均表明结合中药既往文献资料以及临床经验后,使用RUCAM评估中草药性肝损伤(HILI)具有较高敏感性[12-15];(2)准确性较高。RUCAM的评分标准基于专家共识建立,并使用药物再激发阳性的病例作为金标准进行验证,以RUCAM为5分作为诊断临界点,其灵敏度86%,特异性89%,阳性和阴性预测值分别为93%和78%[16]。(3)可重复性强。操作手册为减少操作者间差异提供重要依据。(4)应用范围广,除单药致肝损伤病例,针对同时服用多种药物导致肝损伤病例,RUCAM表现良好且有助于筛选最可能致肝损伤的药物[17]。(5)时效性好。目前多项临床研究表明,相较于回顾性研究,当RUCAM在应用于前瞻性研究时,病史收集更为详细,因果关系评估分级更准确[18, 19]。当应用于回顾性研究时,用RUCAM对病史记录完整的病例进行因果关系评估也具有一定可信度。

目前RUCAM是用于评估DILI因果关系、结构化、具有肝脏特异性的定量方法,其框架简单且包含DILI发病过程的关键要素[20],基于以上优势,RUCAM是全球范围内应用最广的DILI因果关系评估量表。

(三)RUCAM的局限性 目前临床上主要以RUCAM作为DILI的辅助诊断工具,在实际应用中同样存在问题:(1)操作者间存在不可避免的主观差异性;(2)尚无法单独作为DILI的诊断依据,仍需结合实验室检查甚至病理表现综合判断;(3)在评估复杂疑难DILI病例时,仍需依赖肝病专家进一步判别[6]。

三、RECAM的产生及其优点、局限性

(一)RECAM的产生 为使RUCAM具有更高精确度和可重复性,2022年初,Hayashi PH等应用美国及西班牙两个前瞻性DILI队列,对服用单一药物的DILI病例进行RUCAM各项要素的重新评定,整合为RUCAM 的改良电子化版本,即RECAM(Revised Electronic Causality Assessment Method)。RECAM的产生经过5个步骤:(1)分析、修订并优化RUCAM中7个部分的评分;(2)应用修订后的7个部分评估DILIN病例中引起肝损伤可疑药物的能力;(3)应用计算机编程提取单一药物致肝损伤病例,评估计算机评分与人工评分的一致性;(4)RECAM对美国DILIN的50～100例单一药物病例进行5级分类,这与DILIN的因果关系分类一致,并利用计算机编程优化RECAM的分类结果,提高诊断效能;(5)随机选择西班牙前瞻性队列中非草药单药病例50-100例,进一步验证RECAM性能。RECAM通过此过程不断迭代修改[1]。

(二)RECAM的优势 RECAM和RUCAM均与SEOP一致性较高(分别为62%和59%),RECAM的优势:(1)RECAM评分的计算机化(http://gihep.com/dili-recam/)在一定程度上减轻了主观差异,通过输入日期和实验室检查数据,系统自动对潜伏期、去激发、药物肝毒性风险和竞争诊断进行评分,提高了RECAM的可靠性及可重复性[21];(2)RECAM增加负分终止警告,当存在支持非DILI诊断证据时,减分权重更重,使在评估极端病例时RECAM的灵敏度高于RUCAM,并在可疑DILI病例中具有较高特异性[1];(3)RECAM在RUCAM的基础上将7大评分要素整合为5大区块,剔除了RUCAM中的危险因素评估,同时对其他肝损伤病因进行更详细划分,增加了前瞻性再激发评估,进一步提高临床可操作性[22]。

(三)RECAM的局限性 相较于RUCAM,RECAM在设计、验证、内容及应用方面尚有不足之处:(1)在设计方面,RECAM基于美国和西班牙DILI队列研发,上述队列均设有转氨酶和胆红素升高的最低入组标准,DILI较重,因此RECAM对于严重程度较低的患者表现如何尚不明确;(2)在验证方面,美国DILIN对DILI诊断采用SEOP,该方法不包括独立计分、定义明确的评估要素[23],因此RECAM使用美国DILIN病例进行编程及验证的准确性尚待商榷;(3)在内容方面,RECAM中参考了Liver Tox网站中药物肝毒性分级[23]。Liver Tox中一部分中药的肝毒性信息不全,且该网站中纳入的部分DILI病例质量不高[24]。(4)在应用方面,RECAM在世界其他地区尤其是亚洲地区的应用效果有待进一步研究;同时,RECAM尚不能应用于中药或膳食补充剂以及多种药物致肝损伤病例[25]。

(四)RUCAM和RECAM的相同点和不同点 RUCAM和RECAM的相同点:(1)RECAM在RUCAM的基础上进行了改良及电子化,两者均涵盖DILI从“服药-发病-停药-康复”的整个病程。(2)RUCAM依据DILI的三种临床类型分为两个分量表;同样,RECAM依旧考虑到DILI的不同发病类型,即急性肝细胞损伤型或急性胆汁淤积型和混合型。

RECAM和RUCAM的不同点:(1)电子化工具:相较于RUCAM操作者手册,RECAM的电子化为非肝病相关临床工作者诊断DILI提供了更直接的方法[26]。(2)负分终止警告: RECAM增加负分终止警告。当评分过程中存在高度提示非DILI证据时,区块IV(排除竞争性诊断)将直接赋-6分以警示在该病例诊断中DILI不是此次肝损伤的唯一原因[1]。(3)使用范围不同:RUCAM经历30年的临床验证,可适用于各类药物、草药以及膳食补充剂等DILI的因果关系评估[27];RECAM的研究设计仅纳入单药致肝损伤的病例,未考虑到中药、膳食补充剂及多种药物。(4)评分区域不同:RECAM剔除RUCAM中年龄、酒精以及妊娠等危险因素,并对其他类型的肝损伤进行了更为细致的描述。此外,RECAM结合Liver Tox网站的药物肝毒性信息进行评估,并增加了前瞻性再激发评估。

综上,RUCAM是目前临床应用最广的DILI因果关系评估量表,随着医疗领域电子化、信息化及智能化发展,RECAM在RUCAM基础上进行了较大程度调整,并提供了DILI的电子化诊断工具。RECAM的准确性、可靠性及可重复性仍需在其他国家及地区开展多中心、前瞻性研究加以验证。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。