肝硬化肌少症的治疗策略及研究方向

陶子文 杨长青

肌少症是一种以进行性、全身性骨骼肌质量和力量丧失为特征的综合征,反映蛋白质-能量的营养不良[1],是肝硬化患者常见的骨骼肌异常,它与肝移植前后并发症的高发有关。肝硬化肌少症的发病机制多因素,肌肉自噬增强、胰岛素抵抗、炎症、营养不良、高氨血症、睾酮、生长激素或支链氨基酸(BCAAs)水平的降低等被普遍认为是导致肝硬化肌少症的主要因素[2]。肝硬化患者中肌少症的患病率在40%～70%之间[3],这种患病率的差异可能是由于测量肌肉质量和其他骨骼肌参数(如力量或功能)的方式和截断值不同。此外,性别、种族和肝功能的衰竭程度等也是重要的决定因素。这些因素对于设计评估肝硬化肌少症治疗措施的临床试验来说是一个挑战。肝硬化患者肌少症的临床意义已被充分证实[4],对其进行早期和大规模的治疗干预,可以改善患者的预后和生活质量,然而治疗措施相关的数据有限,相关临床试验仍在探索阶段[5]。本文以肝硬化肌少症主要的发病机制为着眼点,对现有的治疗措施相关的研究进行综述,以总结研究的局限性、探究研究的突破点,为将来的研究设计提供新的方向。

一、运动联合营养支持疗法

运动,尤其是阻力训练,是预防各种人群肌少症的主要策略。近年来,饮食干预联合阻力运动引起人们的广泛关注。非肥胖患者每日至少摄入35 kcal/kg体质量的能量、1.2～1.5 g/kg体质量的蛋白质[6],以及少食多餐和进食宵夜[7],是慢性肝病患者推荐的饮食模式。除了适当的能量摄入和中等强度的身体活动外,在小型临床试验和先前的研究中也已发现营养补充剂的功效,然而目前还缺乏支持其治疗肝硬化的大型随机临床试验。包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸在内的BCAAs在骨骼肌中作为能量产生、蛋白质合成和氨解毒的底物。最近的两项荟萃分析表明,BCAAs可以改善肌肉质量[8- 9],但不能改善肌肉力量[8],然而大多数纳入的研究都是观察性的,存在方法学上的局限。BCAAs中的亮氨酸可显著增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路的激活,然而补充富含亮氨酸的BCAAs与血浆中其他必需氨基酸水平的下降相关,因此有必要在补充剂中加入所有必需氨基酸以增强肌肉蛋白质的合成[10]。一项先导性的随机对照研究通过起坐实验和6分钟步行试验证实,亮氨酸的活性代谢物β-羟基-β-丁酸甲酯可改善肌肉功能[11]。有证据表明,补充BCAAs和体育锻炼相结合时,可使肌肉质量和力量显著增强[12]。尽管有报道称肝硬化患者血清BCAAs水平较低,但补充BCAAs对肝硬化患者肌肉和功能的影响仍存在争议,这可能与混杂因素有关,包括研究设计、接受治疗人群的种族、干预启动时间、BCAAs使用剂量、是否依据体质量调整给药剂量、干预的持续时间和频率、每种BCAAs的占比、药物口感、共干预措施、临床结局的差异、营养不良的存在和肝硬化并发症的严重程度等。此外,所有实验均未评估患者的总能量和蛋白质摄入量、体力活动和对干预的依从性[13-14]。其他营养补充剂的干预治疗,包括长链n-3多不饱和脂肪酸或维生素D补充剂单独或与合成代谢刺激物,如氨基酸等的联合使用,在老年或肿瘤肌少症人群中已有广泛研究,但它们是否对肝硬化肌少症存在预防或治疗作用尚未得到证实。

二、降氨治疗

高氨血症在肝硬化骨骼肌异常中发挥着重要作用,因此降氨疗法可能成为预防或逆转肝硬化肌少症的有效治疗措施。一个临床前研究的高氨血症模型发现,利福昔明和L-鸟氨酸L-天冬氨酸的联合降氨治疗可以通过降低肌内肌生成抑制素和促炎细胞因子的水平增加肌肉质量[15-16]。左旋肉碱是脂肪酸代谢的关键因素,可通过其抗炎和降氨的作用,以剂量依赖的方式(≥1 274 mg/d)预防肌肉的流失[17]。两项日本学者的研究显示,每日补充1 500～3 000 mg的左旋肉碱足以防止骨质疏松症的进展[17-18],但是这两个回顾性研究将肌肉面积的年相对变化量≥0%定义为肌肉质量的增加,而我们通常认为组织的连续CT图像中-2%～2%的变化并不意味着存在显著性改变,因此需要理性地解释这些研究的结果[19],并且需要前瞻性的临床试验参考公认的肝硬化患者CT扫描肌肉横截面积大于2%的变化量来确定可以发挥临床效益的左旋肉碱的剂量,用以防止肌肉的流失。研究证实,利福昔明和左旋肉碱的联合治疗显著提高了左旋肉碱对脂肪性肝炎肝硬化大鼠骨骼肌萎缩的抑制作用[16],这种对肌肉萎缩的抑制作用与血清和肝脏胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的升高和骨骼肌线粒体生物合成的改善相关,而利福昔明单独或联合左旋肉碱治疗肝硬化相关肌少症的效应和最佳剂量尚未得到临床试验的证实。

三、激素水平异常的调节

肝硬化患者体内较低水平的合成代谢激素、睾酮和IGF-1,可能与肌生成抑制素表达的升高和蛋白质合成受损相关。在一项为期1年的双盲、安慰剂对照试验中,对低血清睾酮水平的男性肝硬化患者进行肌肉注射睾酮治疗后,肌肉质量有了显著的改善[20]。IGF-1的产生受人类生长激素的调节,它的缺乏通过mTOR通路失活、蛋白质水解增强和卫星细胞增殖的抑制导致肝硬化患者肌肉质量的减少以及肌肉力量和身体功能的损害[21]。在各种慢性疾病患者中进行的小型临床试验探究了补充生长激素或IGF-1对肌肉质量的影响,结果不尽相同。一项随机双盲安慰剂对照试验发现,IGF-1水平异常的肝硬化患者使用IGF-1治疗4个月就可改善其能量代谢,但不影响肌肉的质量和力量[22]。考虑到生长激素或IGF-1替代疗法的主要不良反应是液体潴留以及较高的花费,应该对其治疗肝硬化患者的安全性、有效性和长期预后进行进一步研究。胃饥饿素可以提高食欲并且刺激生长激素的分泌,单次注射胃饥饿素可改善非肝硬化人群的肌肉质量、力量和运动能力[23]。肌生成抑制素是肌肉中的主要肌细胞因子之一,它的上调在包括肝硬化在内的各种慢性疾病的肌肉萎缩中起着重要作用。近年来,针对肌生成抑制素的治疗引起了人们的广泛关注。目前正在研究直接靶向肌生成抑制素的单克隆抗体(如兰洛珠单抗和比玛卢单抗)对肌肉参数的影响,它们有望成为肝硬化肌少症的有效治疗药物[24]。

四、门脉高压的降压治疗

肝硬化和门静脉高压症患者的蛋白质-能量营养不良导致肌少症的发生。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)可以降低门静脉压力,改善患者的营养状况和肌肉质量[25]。TIPS术后肌肉质量的增加也与血氨水平的降低和TIPS后肝性脑病的风险增加相关[26]。一项回顾性研究的初步证据表明,部分脾动脉栓塞术可能与肝硬化患者骨骼肌质量流失率的降低相关[27]。

五、展望

现有的临床证据存在许多局限性,肝硬化肌少症的治疗药物选择有限,亟需新的高效的治疗药物来提高患者的肌肉质量和功能;同时现有的研究存在方法学上的局限性,例如样本量较小、个别研究缺乏对照组、使用的治疗药物剂量和疗程未统一、患者疾病分期不一致、主要结局指标(包括肌肉质量、力量和功能评估)不同等,导致对当前数据的解读仍然存在争议;缺乏对特定目标人群和干预目标的明确定义也是主要的局限性因素;此外,尚不清楚肌少症的预防或逆转是否与肝硬化患者临床结局(如肝移植前后的死亡率、失代偿风险或住院率)的改善有关,因此迫切需要进一步完善的临床试验去验证这些初步数据。

首先,在骨骼肌异常的预防或治疗试验中需要在特定的时间点对受试者的肌肉异常进行有效评估,并在纵向研究中进行逆转程度的评估。除了保证评估方法的一致性和敏感性外,还应考虑肌少症随时间的衍化规律、治疗成本、量化结局指标的技术可及性和实用性,大型或纵向研究中尤其需要重视这些因素的评估。在前瞻性研究中,应使用具有临床意义的肌肉质量变化量作为参照,即肌肉变化量大于2%[19]。在设计试验时,还应当考虑混杂变量的影响,包括患者的性别、年龄、种族、病因和严重程度、疾病进展、同时服用的药物种类、饮食摄入情况和身体活动水平,这些因素可能导致对干预措施疗效的评估出现偏差,可通过统计学方法对其控制,以便在同质人群中评估治疗的临床价值。

其次,肌少症的早期预防措施和中重度阶段的治疗方法可能有所不同[28],因此应当确定药物的最佳治疗人群、不同阶段的治疗方式、最佳的启动治疗时间以及可耐受的最佳临床剂量;患者对干预措施的依从性是前瞻性临床试验需要考虑的另一个重要问题,可以通过优化给药剂量、给药频率、改善药物口感和提供药物使用方法指导来提高;单一或联合治疗改善骨骼肌异常的实际应用和潜在疗效也需要进一步评估。

未来设计试验时,应当充分考虑上述影响因素,完善试验方法,更加有效地评估药物和非药物措施预防或逆转骨骼肌异常的潜力,更好地评估其对肝硬化患者临床结局的影响,从而制定改善肝硬化患者临床结局的最佳治疗方案。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。