非酒精性脂肪性肝病相关肝细胞癌的防治策略研究进展

陈倩倩 杨玥 倪文婧 芮法娟 施军平 李婕

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种以肝脏脂质蓄积为特征的慢性肝病,疾病谱包括单纯性肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC),全球及亚洲患病率高达30%[1-2]。根据2019年全球疾病负担数据显示,NAFLD相关HCC的发病率占总体HCC的6.8%,并预计将持续增加[3]。NAFLD人群的HCC年发病率为0.021%,NAFLD相关肝硬化患者HCC的估计年发病率为0.5%～2.6%[4]。近年来,NAFLD已逐渐成为美国HCC患者等候肝移植的主要病因[5]。NAFLD相关HCC已然造成了严重的公共卫生负担,因此,充分识别NAFLD相关HCC的危险因素,熟知疾病发展的临床特征,了解相关监测随访策略,对NAFLD相关HCC的防治工作具有重要的意义。

一、危险因素

(一)糖尿病 糖尿病(DM)是NAFLD患者发展为HCC的重要代谢性危险因素[6]。一项研究对85 000例NAFLD合并DM的患者进行平均10年的随访,发现与非DM患者相比,合并DM的NAFLD患者HCC的风险高24%;血糖控制良好的患者与血糖控制欠佳的患者相比,HCC风险降低32%[7]。在NAFLD相关肝硬化患者中,DM患者的HCC发生风险较非DM患者升高4.2倍[8]。此外,在无肝硬化的NAFLD患者中,DM患者发生HCC的风险是非DM患者的1.80倍[9]。这些研究表明,肝硬化和非肝硬化的NAFLD患者都应定期进行DM的筛查。DM增加NAFLD相关HCC发生风险潜在机制可能是胰岛素抵抗引起代谢紊乱,造成脂肪肝和肝纤维化,最终导致肝硬化、HCC的发生[10]。

(二)肥胖 多项研究均表明,肥胖会增加NAFLD相关HCC的发生风险。一项纳入约30万NAFLD患者的荟萃分析显示,肥胖患者的HCC发生风险高于体质量正常患者[风险比(HR)为1.31][9]。在一项覆盖近30万人群的大型队列研究中,当肥胖与DM、高血压和高脂血症等同时发生时,NAFLD患者的HCC患病风险显著升高2.6倍[4]。另一项队列研究也表明,每增加一个额外的代谢因素(包括DM、肥胖、血脂异常和高血压),都会增加NAFLD患者发生HCC的风险[11]。这些证据提示,临床医生应注意对伴有代谢因素的NAFLD患者开展HCC的筛查工作。此外,减重手术可降低肝纤维化及HCC的发病率。一项纳入98 090例NAFLD合并肥胖患者的回顾性研究发现,33 435例(34.1%)患者接受减重手术后,HCC的发生风险有所降低(校正HR为0.48)[12]。另一项研究表明,减重手术可使肝纤维化得到改善和NASH发病率减少[13]。这可能与减重手术减少炎症状态有关。

(三)饮酒 关于NAFLD患者中轻度至中度乙醇摄入量与HCC发生风险之间的关系的数据有限且结论不一致。一项关于NAFLD相关肝硬化的队列研究发现,轻度饮酒增加HCC的发生风险(HR=3.8),但该研究仅纳入肝硬化失代偿期患者[14]。最近一项研究显示,轻度饮酒(乙醇<20 g/d)是NAFLD相关晚期纤维化患者发生HCC的危险因素(RR=4.83)[15]。

(四)肠道微生态 微生物群组成的改变与NAFLD相关HCC的发生有关。在一项评估NAFLD相关HCC患者肠道微生物群谱的研究中,与NAFLD相关肝硬化患者相比,NAFLD相关HCC患者的粪钙卫蛋白增加,阿克曼氏菌和双歧杆菌数目减少[16]。同时,在小鼠模型中的研究也发现,阿克曼氏菌丰度降低导致肝脏炎症增加,促进HCC的发生[17]。

(五)种族和遗传学 NAFLD相关HCC的发病率在不同种族间存在差异。美国一项回顾性队列研究纳入白人、非裔、西班牙裔以及其他种族,发现西班牙裔人群的NAFLD相关HCC发病率最高[4]。同时,遗传易感性也是重要的影响因素之一。有研究发现,含Patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)的基因多态性与HCC发生风险的增加密切相关[18]。PNPLA3增加了1.67倍NAFLD相关肝硬化患者发生HCC的风险[19]。

二、临床特征

相较于病毒性肝炎和酒精性肝病患者逐步历经肝硬化、HCC的病程[20-21],约有1/3的NAFLD相关HCC患者没有出现肝硬化[20, 22]。由此可见,NAFLD相关HCC具有一定的隐匿性,一部分NAFLD患者可跳过肝硬化阶段直接发展成HCC。研究显示,与其他病因的HCC患者相比,NAFLD相关HCC患者中女性居多,年龄更大,肿瘤体积更大,且多合并代谢紊乱,但生存率方面没有明显差异[23]。此外,有肝硬化与无肝硬化的NAFLD相关HCC患者之间也存在差异。一项国际性回顾性研究显示,在NAFLD背景下,与肝硬化性HCC患者相比,无肝硬化性HCC患者中男性较多,DM患病率较低,孤立性肿瘤结节发生率更高,肿瘤切除率高于肝移植率,但二者无生存差异[24]。

三、筛查和防治策略

(一)预防 无论是否合并有肝硬化,NAFLD患者发生HCC的风险均增加,从源头上降低NAFLD的患病率,则可以减少NAFLD相关HCC的发生。美国肝病研究协会(AASLD)和欧洲肝病研究学会(EASL)临床实践指南均推荐将低热量或地中海饮食与中等强度的运动相结合,通过改善生活方式来控制体质量,从而达到预防NAFLD相关HCC的目的[25-26]。尽管目前没有直接证据表明减重可以减低NAFLD相关HCC风险,但有观察性研究表明,减重后的NAFLD患者的肝脏脂肪变性和纤维化有望发生一定程度的逆转[27],提示患者因减重带来的获益可能有助于降低HCC发生风险。

(二)筛查和监测 AASLD和EASL临床实践指南建议,无论患者是何种原因引起的肝硬化,都应每半年复查一次腹部超声监测HCC发生,或可同时检查甲胎蛋白[28-29]。一项荟萃分析显示,定期监测与早期发现HCC、接受根治性治疗可提高总体生存率[30]。然而,由于约1/3的NAFLD相关HCC患者并未出现肝硬化、腹部超声检查对NAFLD患者灵敏度较低以及核磁共振等影像学检查的价格相对较高等原因,造成在基层医院广泛开展HCC筛查项目存在一定难度,引起NAFLD相关HCC患者漏诊以及延迟诊断。因此,我们需要进一步探索如何识别高风险NAFLD人群以及早期诊断NAFLD相关HCC的检测手段,并制定科学的筛查和监控策略,提高NAFLD相关HCC患者的整体生存率。

(三)治疗

1. 外科手术治疗:目前尚无专门针对NAFLD相关HCC的特性治疗方法,临床上均按照巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期对患者进行相应的治疗[31]。BCLC A期HCC患者的治疗性手术包括手术切除和肝移植,两者的5年生存率均超过70%[32]。对于无肝硬化的HCC患者以及存在不伴门脉高压的代偿期肝硬化的HCC患者的治疗性手术推荐肝脏部分切除术,而对于严重到无法进行病灶切除的肝功能障碍患者,肝移植是最佳治疗方案[28-29, 32]。有研究发现,NAFLD相关HCC患者高血压、高脂血症和缺血性心脏病的患病率高于其他病因的HCC患者,这些代谢功能障碍与更高的术后复发率和并发症相关[33],脂肪变性的程度也可能与术后总体生存率下降有关[34]。然而,对于符合相应手术指征的患者,通过手术切除病灶对其预后的改善类似,甚至可能更优于病毒性肝炎相关HCC患者[35]。这可能与纳入的NAFLD患者中无肝硬化者的比例较高,并且有合并症的患者已被排除有关。

2. 肝移植:如前所述,与其他病因的HCC患者相比,肝移植术后NAFLD相关HCC患者的3年和5年生存率没有明显差异[26, 36-38]。也有研究发现,在肝移植术后2年内,NAFLD相关HCC患者的主要死亡原因是心血管疾病、严重肥胖和败血症[26, 37-38]。这就提示临床医生需要严格把握NAFLD相关HCC患者的肝移植手术指征,对符合手术指征的NAFLD患者要进行充分的术前评估,尤其是对于心脏功能和代谢因素进行详细评估。

3. 局部治疗:局部射频消融治疗是未达到手术指征患者的一种替代治疗方法,特别是对于BCLC 0-A期、HCC结节直径<3～4 cm的患者[28-29]。一项回顾性研究发现,局部射频消融治疗在NAFLD相关HCC和其他病因(HBV、HCV、酒精性肝病)所致的HCC患者的总体生存期类似[39]。对于BCLC B期患者,TACE是主要治疗方法,其中位总生存期为30个月,客观缓解率约50%[40]。经动脉放射栓塞(TARE)是TACE的替代方案。在单个肿瘤中位直径2.7 cm的HCC患者中,TARE的客观缓解率可达88.3%[41]。一项纳入220例患者的队列研究发现,TACE在NAFLD相关HCC和非NAFLD(包括HCV,酒精性肝病)相关HCC患者中,二者的疾病进展时间(13.0月vs 8.5月)和总生存期(23.2月vs 28.0月)无明显差异[42]。这表明TACE和TARE均可安全地用于治疗NAFLD相关HCC患者,患者临床结局与其他病因所致的HCC患者无明显差别。

4. 全身治疗:BCLC C期的晚期HCC患者以及不符合局部治疗条件的中期HCC患者(BCLC B期)可进行全身治疗[43]。目前用于全身治疗的药物大致分为两类:靶向药物(包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物)和免疫检查点抑制剂(ICIs)。尽管目前没有专门针对NAFLD相关HCC设计的III期随机对照试验[44],但既往已有的III期研究数据显示ICIs不仅表现出生存获益,还诱导超过20个月的长期应答率。例如,相比索拉菲尼,阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著改善患者一线治疗的总生存期(13.2个月vs 19.2个月,P<0.05)[45]。另一项根据病因评估靶向治疗和免疫治疗对HCC患者生存率的荟萃分析显示,与非病毒相关HCC患者相比,免疫治疗对病毒相关HCC患者更有效,而在接受靶向治疗的患者中未观察到与病因相关的差异[44]。而且,该研究结果与NAFLD相关HCC患者肝内CD8+T细胞异常激活一致,这限制了ICIs在NAFLD相关HCC患者中的抗肿瘤作用[44, 46]。但是,该荟萃分析中非病毒相关HCC患者的病因不仅包括NAFLD,还包括酒精性肝病等病因[46]。因此,在未来的临床试验中,需要根据病因学进一步开展研究,阐明免疫治疗对NAFLD相关HCC患者生存预后的影响。

四、总结和展望

NAFLD在全球范围内的流行加剧了慢性肝病总体疾病的负担。NAFLD到HCC的进展过程受代谢紊乱、肠道微生物菌群、种族和遗传多态性等多种因素的影响。在过去的十几年里,阐明NAFLD相关HCC病理生理学的研究已取得实质性进展。同时,无肝硬化的NAFLD患者中发生HCC的临床现象和潜在的病理机制也受到学界越来越多的关注和探索。确定导致无肝硬化的NAFLD患者中HCC发展的关键驱动因素,并开发治疗NAFLD的有效措施,是预防HCC发生的关键环节。当前极为重要的是识别具有HCC高风险的NAFLD患者,并制定科学的筛查和监测策略,促进NAFLD相关HCC的早诊早治,改善患者的临床预后。未来,还需要更多的高质量临床研究为NAFLD相关HCC诊疗策略的制定提供循证医学证据。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。