急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓及血管内介入治疗疗效与血压关系的研究进展

黄晓敏 王保爱

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是我国临床最常见的脑血管疾病,约占所有脑血管疾病的3/4,致残率极高[1]。静脉溶栓与血管内机械取栓、血栓抽吸等血管内介入治疗(endovascular treatment)可迅速实现血管再通,恢复脑组织再灌注,是目前AIS患者的首选治疗策略,但存在颅内出血等出血性转化并发症的发生。尽管发病时间、侧支代偿状况、基线梗死面积、基线严重程度等均可影响患者神经功能的恢复与预后[2],但目前研究发现最大的影响因素为血压控制。据统计,高达50%的AIS患者存在高血压病史[3-4],且高血压与功能恶化和死亡相关[5-6]。多项临床研究表明,降低血压可以降低既往存在脑卒中或短暂性脑缺血发作病史伴或不伴高血压患者的脑卒中风险[7-9]。一项基于我国26所医院进行的针对国人实施的CATIS随机对照试验[10]却表明,与未药物控制血压的AIS患者相比,发病48 h内使用抗高血压药物降低血压并没有降低患者14 d或出院时的死亡或严重残疾。但此试验未将收缩压≥220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥120 mmHg及给予静脉溶栓等特异性治疗的患者纳入研究。近年来,众多学者在CATIS试验的基础上,纳入给予静脉溶栓、血管内介入等特异性治疗的AIS患者,对其血压与预后的关系进行了进一步研究。现就AIS静脉溶栓、血管内介入治疗的疗效与血压的关系研究进展进行综述,并就特异性治疗疗效相关的最佳血压控制范围进行总结。

1 静脉溶栓

静脉溶栓是目前重要的恢复脑血流的措施。中国AIS诊治指南[11]建议,患者收缩压≥180 mmHg或者舒张压≥100 mmHg时禁止溶栓。AHA/ASA推荐[12]静脉注射阿替普酶前要求收缩压<185 mmHg,舒张压<110 mmHg,溶栓后24 h血压控制<180/105 mmHg。欧洲卒中组织2021年发表的静脉溶栓指南[13]建议,对于发作时间<4.5 h的AIS患者若入院血压>185/110 mmHg,经降压治疗后血压<185/110 mmHg则可给予阿替普酶溶栓,但经降压治疗后血压仍>185/110 mmHg则不应给予静脉溶栓。除指南建议外,多项临床研究结果表明血压管理与静脉溶栓预后的关系。早在2008年与2009年开展的两项连续大型研究[14-15]结果显示,即使低于指南建议的溶栓期血压阈值,将收缩压控制在>170 mmHg时,患者症状性颅内出血(symptomatic intra-cranial hemorrhage,sICH)的发生率仍是收缩压控制在141～150 mmHg之间患者的4倍,表明获得与最佳预后结果相对应的收缩压范围为141～150 mmHg。2021年ENCHANTED试验[16]结果发布:尽管强化降压干预组(收缩压控制130～140 mmHg)患者发生颅内出血的概率及大面积脑实质出血的概率与标准组(控制收缩压<180 mmHg)相比未达统计学差异,但其颅内出血及大面积脑实质出血的概率均有明显降低趋势。从早期到近几年的众多研究结果均表明,将收缩压控制于130～150 mmHg之间对AIS患者神经功能的恢复和降低出血转化等不良事件的发生率均优于标准组的<180 mmHg。

除关于静脉溶栓后血压控制范围的研究外,2017年《Stroke》杂志发表的关于溶栓后24 h内血压变异性(blood pressure variability,BPV)对溶栓效果的影响研究[17]表明,在住院期间,BPV与早期神经功能改善(early neurological improvement,ENI),即美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分改善≥20%(ENI20%)或≥8分(ENI8)无显著相关性(P=0.428,P=0.394),对相关混杂因素进行调整后仍无显著相关性;但从远期预后来看,BPV较高的患者获得功能独立性的可能性较低(P=0.021),且卒中后90 d内死亡率较高(P=0.004)。Delgado-Mederos等[18]对80例大脑前动脉闭塞接受静脉溶栓治疗的AIS患者进行分析发现,在所有与血压相关的变量中,BPV是整个研究人群中唯一与DWI病变增长相关的变量,且BPV对DWI病变增长的影响取决于再通的情况;与静脉溶栓后再通组相比,非再通组具有更高的舒张压变异性(P=0.01);在非再通组中,收缩压变异性每增加1 mmHg,DWI病变体积增加6.9 mL(95%CI:3.2～10.7),但在再通组中DWI不受急性血压变化的影响;在未再通组中,较高的收缩压及舒张压BPV与24 h时较低程度的神经系统改善和3个月时较差的预后相关。

目前关于静脉溶栓后血压管理的研究大多局限于前循环血管闭塞导致的AIS患者中,关于后循环等相关病变静脉溶栓与血压之间的关系还需进一步的研究探索。随着近几年血管内介入治疗的兴起,关于血管内治疗围手术期血压管理对AIS患者预后的影响的研究将越来越多。

2 血管内治疗

根据我国2022年发布的血管内介入诊疗指南[19],血管内介入治疗包括血管内机械取栓、血栓抽吸、动脉溶栓、血管成形术〔急诊颈动脉内膜剥脱术(CEA)/颈动脉支架植入术(CAS)〕。目前,基于血管内介入治疗特别是机械取栓能明显提高患者血管再通率、改善临床预后,对于大血管闭塞急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke with large vessel occlusion,AIS-LVO)国内外指南一致推荐采取血管内介入治疗方法[12,20]。然而,有相当大比例的患者虽然实现了血管成功再通,但却并未获得理想的神经功能改善和临床预后。有研究[21]表明围手术期血压的管理是术后预后尤为重要的独立影响因素。

2.1 血管内介入治疗前的血压管理在卒中早期,患者常合并高血压,其原因可能与缺血半暗带压力调节机制受损有关,受损区域的灌注依赖于全身血压[22],而代偿性高血压可增加缺血脑组织区域的脑血流量[23]。根据美国卒中协会(ASA)2019年发布的指南[12],建议在血管内介入治疗前将血压控制在≤185/110 mmHg。中国2022年发布的AIS早期血管内介入诊疗指南[19]建议血管内介入治疗前将血压控制在180/105 mmHg以下(Ⅱ级推荐,C类证据)。

Van den Berg等[24]一项针对荷兰3180例前循环大血管闭塞患者进行血管内介入治疗的研究结果显示,与入院收缩压<150 mmHg的患者比较,入院收缩压≥150 mmHg的患者既往健康状况较差,发病至腹股沟穿刺时间以及发病到实现再灌注的时间均更长;进一步比较两组患者介入治疗后24～48 h NIHSS评分、sICH发生率及90 d死亡率发现,入院血压≥150 mmHg组患者NIHSS评分、sICH发生率及90 d死亡率更高,再灌注成功率更低;对相关混杂因素进行调整后发现,患者入院收缩压与功能预后之间呈J型关系,拐点为150 mmHg,且较高的收缩压与成功再灌注的概率降低相关。法国[25]一项研究结果亦显示入院收缩压与死亡率之间呈J型关系,最低点为157 mmHg,而与舒张压保持线性关系;良好的转归率在低收缩压值时最高,在高收缩压值时最低(收缩压在110～180 mmHg区间内,每增加 10 mmHg,OR增加0.89,95%CI:0.84～0.94,P=0.009)。此外,多项研究[5,26-27]结果显示,AIS患者的血压与临床结果均呈U型关系,两边极端的血压与较差的预后相关。有学者研究发现术前收缩压<110 mmHg和≥180 mmHg的患者死亡率分别比术前收缩压控制在140～150 mmHg的患者高3.78倍和1.81倍[25]。

与其他既往研究结果不同,MR CLEAN试验研究[26]结果显示,血管内介入治疗前收缩压与缺血性脑卒中患者功能预后的相关性优于平均动脉压和舒张压,且收缩压与功能预后呈U型关系,最低压为120 mmHg,收缩压低于120 mmHg时,每降低10 mmHg患者获得良好功能预后的可能性会降低39%。但是基线血压与血管内治疗的有效性和安全性之间没有相互作用。

虽然AIS早期高血压有利于保护缺血半暗带,但研究表明早期血压并非越高越好,适当降低血压可减少脑水肿,甚至有利于血管再通。

2.2 血管内治疗中的血压管理目前,关于血管内介入治疗过程中的血压管理,已发布的国际指南[12,28-30]建议,将收缩压维持在140 mmHg以上而不超过180或185 mmHg,并提议介入治疗过程中避免血压控制过低。国内2022年发布的指南[19]建议在血管内治疗过程中,尤其是在麻醉辅助过程中,收缩压维持在140～160 mmHg可能是安全的(Ⅱ级推荐,C类证据)。

INDIVIDUATE试验[31]收集了两年内250例接受血管内介入治疗的患者,评估了手术过程中个体化的术中血压管理和个体化的血压目标范围(以标准化血压目标为对照)是否可能为患者的预后提供更好的策略,最终结果显示,在取栓过程中个体化的血压管理可使卒中患者获得更好的预后。麻醉与重症监护神经科学学会(Society for Neuroscience in Anesthesiology and Critical Care,SNASS)专家组[29]基于回顾性数据认为,建议将术中收缩压控制在140 mmHg以上,在血管内介入治疗中具有中度证据。另有研究[32]表明,将术中收缩压控制在100～140 mmHg并未导致与标准血压不同的功能预后结果,而<100 mmHg时仅仅有少数患者的功能预后良好。

除上述研究提及的具体血压控制范围外,有学者[33]提出平均动脉压是早期血管内治疗术中血压监测的可靠标准,并指出平均动脉压低于70 mmHg累计时间每延长10 min,AIS患者90 d时改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)评分转归较差的概率增加30%(调整OR=1.30,95%CI:1.03～1.65,P=0.03),或平均动脉压高于90 mmHg累计时间每延长10 min,AIS患者90 d时MRS评分转归较差的概率增加8%(调整OR=1.08,95%CI:1.04～1.11,P<0.01)。

目前,多数临床研究未考虑局部麻醉、全身麻醉等不同麻醉方式对于血压波动的干扰,结合指南推荐麻醉过程中收缩压应维持在140～160 mmHg之间。进一步探讨麻醉与血压之间的关系可为进一步明确血压与血管内治疗疗效的关系提供参考依据。

2.3 血管内治疗后的血压管理与未经血管内介入治疗(即未达到血管再通)的脑卒中患者相比,高收缩压可能对实现成功的血管内介入治疗的患者有害,因为其会导致或加剧脑水肿和出血性转化,甚至导致颅内出血。国内指南[19]建议:在血管内治疗术后,应当根据患者的血管再通状态(expanded treatment in cerebral infarction,eTICI评分)对血压进行管理(Ⅱ级推荐,B类证据)。对于术后血管完全再通的患者,维持术后收缩压在140 mmHg以下可能是合理的,但具体的控制目标需参照患者的基线血压而制定(Ⅱ级推荐,B类证据);对于术后血管未完全再通的患者,不建议控制血压至较低水平(Ⅱ级推荐,C类证据)[19]。国际AHA/ASA协会指南[14]建议在血管再通后将血压维持在180/105 mmHg以下。而StrokeNet机构调查建议血管再通后血压控制在140 mmHg以下最好[34]。

目前,基于血管内治疗后血管成功再通后早期理想血压范围的循证建议很少。2018年Maier等研究了血管内介入治疗后早期高收缩压对早期功能预后的影响,共纳入168例血管内介入治疗成功的患者,术后监测24 h血压,结果显示:与预后不良组比较,预后良好组患者的平均收缩压值(127 mmHg比131 mmHg,P=0.035)和最大收缩压值(157 mmHg比169 mmHg,P<0.01)低,而两组间最低血压、舒张压、平均动脉压比较无统计学差异;排除相关混杂因素后,平均收缩压和最大收缩压与NIHSS评分呈负相关;收缩压临界值为141 mmHg时,其预测预后良好的敏感性高(91%),但特异性低(27%),最大收缩压的临界值为159 mmHg时其预测预后良好的敏感性为57%,特异性为73%[35]。因此,高收缩压是影响血管内介入治疗成功后24 h内脑卒中患者预后的重要危险因素,收缩压管理可用于血管内介入治疗成功患者的进一步个体化急性卒中治疗,以进一步改善其预后。2022年张萍等[36]通过研究发现,与预后不良组相比,预后良好组前循环AIS-LVO患者术后24 h平均收缩压较低(P=0.011),对比术后24 h不同平均收缩压组患者预后发现,随着平均收缩压增高,患者术后3个月的死亡率和术后24 h sICH发生率均升高。Goyal等[37]以非随机方式将患者分为轻度降压组(<220/110 mmHg或<180/110 mmHg)、中度降压组(<160/90mmHg)和强化降压组(<140/90 mmHg),研究结果显示:中度和强化降压组患者术后3个月死亡率均较轻度降压组低。此外,Yang等[38]通过对比AIS患者机械取栓后给予高强化降压治疗(收缩压<120 mmHg)和低强化降压治疗(收缩压维持在140～180 mmHg)发现,高强化降压治疗组第7天患者死亡或神经功能恶化的发生率及第90天的死亡率或残疾发生率均高于低强化降压治疗组,但两组间sICH等不良事件的发生率比较无统计学差异,提示高强化降压治疗方法将收缩压治疗目标控制在<120 mmHg可导致大血管闭塞性AIS患者在血管内取栓治疗后成功再灌注的功能结局变差。其原因可能为:血压升高是急性缺血、再灌注和大脑自动调节之间动态关系的正常反应,而高强化降压治疗对这种动态关系产生了不利影响。

除针对AIS治疗后具体血压水平管理研究外,一项前瞻性、多中心队列研究[39]对443例接受血管内介入治疗的AIS患者术后24 h内的血压进行分析显示,预后较差患者的所有BPV指标均高于预后良好的患者,即术后24 h BPV较高与90 d神经功能预后较差相关,且收缩压BPV的相关性比舒张压BPV更强,预后良好组患者收缩压BPV的标准差(standard deviation,SD)较预后较差组低〔(13.8±5.1)mmHg比(15.5±5.4)mmHg,P<0.01〕,而预后良好与预后较差患者的舒张压BPV的SD间距较小〔(10.7±4.0)mmHg比(11.7±4.6)mmHg,P=0.017〕。

血管内治疗成功再通后积极给予降压干预,较低的血压阈值可能对获得血管再通的患者有益。提示在血管成功再通后,患者的低灌注和再灌注损伤之间动态平衡可能已经发生改变,从而在正常生理血压标准下,患者脑缺血加重的风险降低,反而较高的血压值可能直接导致脑损伤[36]。

综上所述,血压作为AIS患者预后的关键影响因素,目前对于AIS患者静脉溶栓及血管内介入治疗期间的血压控制范围及波动范围越来越精准,故在AIS患者特异性治疗期间应该着重加强对血压的管理,以期最大程度改善AIS患者预后、提高其生活质量。