托伐普坦治疗肝硬化难治性腹水的临床效果与不良反应分析

邵 勇

（白山市中心医院消化内科，吉林 白山 134300）

腹水是肝硬化最常见的并发症之一，多出现在肝硬化失代偿期，下肢水肿、低钠血症、腹胀、乏力、食欲缺乏等是肝硬化腹水患者常见的临床表现。肝硬化腹水呈进行性发展，随着肝硬化腹水患者血钠浓度不断降低会发展为难治性腹水，治疗难度加大[1]。对于肝硬化难治性腹水患者需要进行多方面综合治疗，如合理应用利尿剂、控制水和钠盐摄入量、纠正低蛋白血症、治疗原发病等，其中使用利尿剂和限制钠的摄入量是治疗的关键，临床常用呋塞米和螺内酯联合应用治疗肝硬化难治性腹水。但单用利尿剂可能会造成患者出现低钠血症，且长期使用利尿剂会降低患者对药物的敏感性，导致无法达到预期效果，预后较差[2]。托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，其分布在肾集合管，精氨酸加压素与肾远曲小管和集合管的上皮细胞表面的受体结合后可提高自由水的清除和尿液的排出，降低尿液的渗透压，且几乎不会导致钠或钾丢失，能在提高患者血钠浓度的同时减少常规利尿剂导致的不良反应[3]。基于此，本研究旨在探讨托伐普坦治疗肝硬化难治性腹水的效果，观察患者治疗前后临床指标和肝功能指标的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机数字表法将2021年1月至2022年6月白山市中心医院收治的50例肝硬化难治性腹水患者分为两组，各25例。对照组中男、女性患者分别为16、9例；年龄30～80岁，平均（67.47±1.21）岁；病程3～8 d，平均（6.55±1.32） d。试验组中男、女性患者分别为15、10例；年龄30～80岁，平均（67.43±1.23）岁；病程3～8 d，平均（6.54±1.33） d。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间可比。纳入标准：符合《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[4]中的相关诊断标准者；生命体征平稳者；伴有腹胀、下肢水肿、乏力等症状者；对托伐普坦、呋塞米、螺内酯等药物无过敏史者；依从性高者。排除标准：肾脏器质性病变者；合并恶性肿瘤者；伴有胃肠道出血者。本研究经院内医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者接受低盐饮食，均控制饮水量与静脉输液量，对于肝硬化腹水伴低钠血症患者给予病因治疗（临床抗病毒治疗）与对症支持治疗（血浆治疗）。同时给予对照组患者口服呋塞米片（上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074，规格：20 mg/片）治疗，20～40 mg/次，2次/d；口服螺内酯片（江苏正大丰海制药有限公司，国药准字H32020077，规格：20 mg/片）治疗，40～80 mg/次，2次/d。观察组患者在呋塞米片、螺内酯片的基础上联合使用托伐普坦片（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格：15 mg/片）口服治疗，15 mg/次，1次/d，呋塞米片、螺内酯片治疗剂量同对照组。两组患者均治疗4周。

1.3 观察指标 ①临床疗效。显效为患者腹水及肢体的水肿情况基本消失，24 h尿量较治疗前增加＞1000 mL，生化指标恢复正常；有效为患者腹水减少50%及以上，水肿情况大幅度缓解，500 mL ≤ 24 h尿量较治疗前增加≤ 1000 mL，生化指标有所改善；无效患者腹水减少不足50%，水肿情况、生化指标未见改善，24 h尿量较治疗前增加＜500 mL[4]。总有效率=显效率+有效率。②肝功能指标。分别在治疗前后采集两组患者2 mL空腹肘部静脉血，室温静置20 min后置于离心机（3500 r/min，10 min）制备血清，使用全自动生化分析仪（北京普朗新技术有限公司，型号：PUZS-600A）检测血清丙氨酸氨基转移酶、白蛋白、总胆红素水平。③门静脉血流量、脾静脉血流量、腹水暗区深度指标。分别在治疗前后采用彩色多普勒超声仪（荷兰飞利浦公司，型号：ClearVue650）进行检查，设置探头频率5 MHz，记录患者门静脉血流量、脾静脉血流量、腹水暗区深度。④不良反应。包括口干、口渴、低钠血症等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验；计量资料经S-W法检验证实符合正态分布，以(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者肝功能指标比较 经治疗后两组患者丙氨酸基转移酶、总胆红素水平均显著低于治疗前，且试验组显著低于对照组；两组患者白蛋白水平显著高于治疗前，且试验组显著高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较( ±s)

表2 两组患者肝功能指标比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别例数丙氨酸氨基转移酶(U/L)白蛋白(g/L)总胆红素(μmol/L)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组25157.15±5.69131.13±4.32*32.15±1.6933.76±1.29*71.36±1.2258.43±2.43*试验组25156.96±5.32108.46±3.21*32.36±1.3235.51±2.34*71.16±1.3241.98±3.65*t值0.12221.0610.4903.2750.55618.758 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 两组患者门静脉血流量、脾静脉血流量及腹水暗区深度比较 与治疗前比，治疗后两组患者门静脉血流量、脾静脉血流量及腹水暗区深度均显著降低，且试验组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 两组患者门静脉血流量、脾静脉血流量及腹水暗区深度比较( ±s)

表3 两组患者门静脉血流量、脾静脉血流量及腹水暗区深度比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

组别例数门静脉血流量(mL/min)脾静脉血流量(mL/min)腹水暗区深度(cm)治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组251441.73±260.111174.41±209.83*949.34±123.60562.64±90.38*12.36±1.229.43±2.43*试验组251439.38±261.24992.15±197.69*950.18±123.45502.60±90.29*12.16±1.326.98±3.65*t值0.0323.1610.0242.3500.5562.794 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者随访期间不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，肝硬化早期因为肝脏有较强的代偿功能所以无明显的临床症状，后期临床症状多见肝功能损伤和门静脉高压，肝硬化晚期常伴随腹水、癌变、肝性脑病等并发症。肝硬化腹水呈进行性发展，随着患者血钠浓度不断降低会发展为难治性腹水。肝硬化难治性腹水患者经常规利尿、排腹水、调整饮食等方法治疗后，腹水仍反复出现，使临床治疗难度加大[5-6]。目前尚无根治肝硬化难治性腹水的特效药物与治疗方法，临床多以对症治疗为主，常以呋塞米联合螺内酯治疗肝硬化难治性腹水。呋塞米是一种强效利尿药物，作用于髓袢，抑制髓袢升支粗段对钠离子和氯离子的重吸收，使肾髓质渗透压降低，管腔内渗透压增大，能够干扰尿的浓缩过程，使管腔中水分不易弥散外出，从而产生强大的利尿作用[7]。螺内酯是人工合成的醛固酮竞争性抑制剂，作用于远曲小管和集合管，与袢利尿剂合用能增强利尿效果，也可以防止患者发生低钾血症[8]。但是利尿剂在缓解腹水症状的同时会对机体神经 - 内分泌反射造成影响，使机体分泌较多的抗利尿激素，甚至会引发肝性脑病，且长期使用呋塞米、螺内酯会降低患者对药物的敏感性，导致无法达到预期效果，患者预后较差。

托伐普坦属于血管加压素阻滞剂，通过抑制肾集合管对水的重吸收，发挥利尿作用，同时托伐普坦有助于体内多余水分以尿液的形式排出体外，且不会造成体内钾或钠丢失，可有效提高患者的血钠浓度[9]。本研究结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组；对照组与观察组患者不良反应发生情况（12.00% vs 16.00%）比较，差异无统计学意义，表示联合托伐普坦治疗难治性肝硬化腹水，增强利尿作用的同时还能改善因服用呋塞米、螺内酯导致的低钠血症。托伐普坦具有较强的利尿与升高机体血钠作用，能够有效保护血液电解质的平衡，其用于腹水治疗效果好，且没有增加明显的不良反应，安全性良好。

肝硬化难治性腹水患者的肝功能检测中，丙氨酸氨基转移酶是急性肝细胞损害的敏感标志，水平越高，表明肝损伤程度越高；白蛋白由肝脏合成，是机体血清总蛋白中的主要蛋白质成分，白蛋白水平降低常见于肝硬化合并腹水、急性肝坏死、中毒性肝炎等，其水平越低，表明肝损伤程度越大，当机体白蛋白降低至25 g/L时，易产生腹水；总胆红素水平病理性增高常见于肝硬化、肝炎、溶血性黄疸等。托伐普坦作为一种选择性血管升压素V2受体拮抗剂，其在降压的同时不激活交感神经系统，可使尿液排出，有利于消肿，保障患者安全性，以此减轻对肝功能的损伤。托伐普坦能够抑制精氨酸血管加压素所导致的细胞内环磷酸腺苷的产生，可有效调节患者体液平衡，控制患者病情进展，进而改善患者肝功能指标[10]。本研究结果显示，与治疗前比，治疗后两组患者丙氨酸基转移酶、总胆红素水平均更低，且试验组显著低于对照组；两组患者白蛋白水平升高，且试验组显著高于对照组，表示给予肝硬化难治性腹水患者联合托伐普坦治疗有助于改善患者肝功能，减轻患者肝损伤。

由于肝硬化患者门静脉血液回流受阻，导致血流速度减慢、血管扩张，使机体门、脾静脉血流量增大、患者门脉系统血流动力学出现异常。临床上常通过测定门静脉血流量来评价门静脉高压与肝硬化的严重程度。本研究结果显示，与治疗前比，治疗后两组患者门静脉血流量、脾静脉血流量及腹水暗区深度均降低，且试验组低于对照组，表示给予肝硬化难治性腹水患者联合托伐普坦治疗能够降低门静脉高压，减少腹水。肝硬化难治性腹水患者因肝功能受损达一定程度常伴随门静脉高压，临床常以纠正和恢复患者肝功能，控制水钠摄入，降低机体门静脉高压。与呋塞米相比，托伐普坦作为一种高选择性非肽类加压素V2受体拮抗剂，不激活肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统，其可增加肝硬化难治性腹水患者尿量，能有效降低患者门静脉高压，减少腹水[11]。

综上，对肝硬化难治性腹水患者联合使用托伐普坦治疗能够提升临床疗效，减轻肝损伤，改善患者肝功能，降低患者门静脉高压，减少腹水，且安全性良好，值得临床应用推广。