2型糖尿病合并射血分数保留心力衰竭患者不同降糖药物治疗效果比较

王玉容,冷晓晖,向沥,唐利娟,吕垚,唐慧微

随着经济社会发展、生活方式改变和人口老龄化的加剧,2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)和动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerosis cardiovascular disease,ASCVD)的发病率日益增多,严重威胁人群的生命健康[1]。心力衰竭是各种心血管疾病的晚期阶段,临床上根据左心室射血分数情况,将心力衰竭分为射血分数保留型心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)、射血分数中间型心力衰竭(heart failure with mild reduced ejection fraction,HFmrEF)及射血分数减低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)[2]。目前临床上对于HFpEF的认识相对有限,查阅相关文献未发现有明确改善患者预后的诊疗方案[3]。目前对新型抗高血糖药物二肽基肽酶-4抑制剂(dipeptidyl peptidase 4 inhibitors,DPP-4i)、钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor,SGLT2i)、胰高糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist,GLP-1RA)均进行了心血管结局研究(cardiovascular outcomes trials,CVOT)以验证其心血管的临床获益,结果显示,DPP-4i无心血管保护作用;GLP-1RA及SGLT2i能显著改善糖尿病患者的心血管临床预后[4]。现观察不同的降糖方案在T2DM合并HFpEF患者中的作用,为相关疾病临床诊疗方案的选择提供依据,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年1月电子科技大学医学院附属绵阳医院/绵阳市中心医院全科医学科诊治T2DM合并HFpEF患者60例,HFpEF的诊断依据2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南,T2DM的诊断依据2017年中国糖尿病防治指南;采用随机数字表法分为对照组、达格列净组和度拉糖肽组,每组20例;3组患者的临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究经医院伦理委员会批准(202001014),全部患者或家属知情同意并签署知情同意书。

表1 3组患者临床资料比较

1.2 治疗方法 所有患者入院后给予生活方式及饮食干预,减少碳水化合物及脂肪摄入,鼓励患者适当活动,避免情绪激动,保持大便通畅;对照组二甲双胍0.5 g口服,2次/d ,甘精胰岛素14 U,1次/d,控制血糖;厄贝沙坦0.15 g,1次/d,比索洛尔5 mg,1次/d,控制心力衰竭。达格列净组在对照组基础上加服达格列净(阿斯利康投资中国有限公司)10 mg,1次/d。度拉糖肽组在对照组基础上皮下注射度拉糖肽(美国礼来公司生产,进口药品注册号S20190021)1.5 mg,每周1次。3组均治疗6个月。

1.3 观测指标与方法

1.3.1 血糖指标检测:于治疗前后空腹和餐后2 h采集血浆以葡萄糖脱氢酶法测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG),使用Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血红蛋白测量仪(美国伯乐公司)以高效液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。

1.3.2 心脏指标检测:使用心脏彩色超声(迈瑞DC-26)检测左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心房内径(LAD),N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)。

1.3.3 骨代谢指标检测:采用全自动生化分析仪检测血清碱性磷酸酶(ALP)、骨特异性碱性磷酸酶(BAP)和护骨素(OPG)

1.3.4 体质量检测:治疗前后称重,观察体质量变化情况。

1.3.5 不良反应观察:治疗过程中密切观测不良反应发生情况,并进行记录。

2 结 果

2.1 3组治疗前后血糖指标变化比较 治疗6个月后3组患者FPG、2 hPG和HbA1c均较治疗前降低(P均<0.05或P<0.01),且3组降低幅度比较,度拉糖肽组>达格列净组>对照组(P均<0.01),见表2。

表2 3组患者治疗前后血糖变化比较

2.2 3组治疗前后心脏指标比较 与治疗前比较,治疗6个月后3组患者SBP、DBP、NT-proBNP、LVEDD和LAD均降低(P均<0.05),且NT-proBNP、LVEDD和LAD改善幅度比较,度拉糖肽组>达格列净组>对照组(P<0.01),见表3。

表3 3组患者治疗前后心脏指标比较

2.3 3组治疗前后骨代谢指标水平比较 与治疗前比较,治疗6个月后ALP、BAP、OPG度拉糖肽组和对照组均升高(P<0.05),而达格列净组患者骨代谢指标变化不明显(P>0.05),3组比较,度拉糖肽组>对照组>达格列净组 (P<0.01),见表4。

表4 3组患者治疗前后骨代谢指标比较

2.4 体质量下降幅度比较 对照组、度拉糖肽组、达格列净组治疗前体质量分别为(76.27±9.77)kg、(76.73±9.19)kg、(75.92±9.36)kg,治疗6个月后分别为(76.04±9.69)kg、(68.19±9.52)、(71.06±9.61)kg。与治疗前比较,治疗后对照组患者体质量无明显改善(t/P=0.069/0.913),但度拉糖肽组、达格列净组患者下降明显(t/P=1.466/0.049、2.129/0.002),且度拉糖肽组下降幅度大于达格列净组(t/P=6.677/0.008)。

2.5 不良反应比较 治疗后对照组出现低血糖3例,度拉糖肽组出现低血糖1例,达格列净组出现低血糖2例、消化道症状3例;3组均未出现肝功能、肾功能不全及相关泌尿系统症状。3组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

心力衰竭(heart failure,HF)是各种心血管疾病的晚期阶段,亦是临床上一种较为常见的心血管疾病[5]。HFpEF是一种以心脏舒张功能受损为主要症状的心力衰竭类型,与HFrEF相比,具有更高的临床特异性,更高的发病率,以及相似的远期预后[6]。一项基于中国心力衰竭中心的研究显示,住院心力衰竭患者中HFpEF占43%,HFmrEF占21.8%,HFrEF占35.2%[7]。相关研究显示对于HFrEF患者,ACEI、螺内酯、沙库巴曲缬沙坦、β受体阻滞剂可明显降低其病死率;但HFpEF尚缺乏相关临床研究数据,目前国内外针对HFpEF的临床试验均得出阴性结果[8]。有研究表明,HFpEF的治疗难度高、预后差,如未能及时干预将对患者的生命造成严重危害[9]。

相关文献报道1991—2000年我国住院治疗的T2DM患者中,33.6%合并慢性肾脏疾病(CKD),15.9%合并心血管疾病,12.2%合并脑血管疾病,5.0%合并下肢血管疾病[10]。研究显示,中国门诊治疗的T2DM患者,14.4%合并CKD、14.6%合并心血管疾病、10.1%合并脑血管疾病、1.5%合并外周血管疾病[11];2018年发表的CCC-ACS研究显示,中国急性冠状动脉综合征(ACS)住院患者中,T2DM占36.8%;大规模流行病学研究发现,43.2%的中国糖尿病患者死于心脑血管疾病[12];GWTG-HF注册研究显示,45.5%HFpEF患者合并T2DM;反之25%～40%的T2DM患者合并心力衰竭;两者相互作用加速疾病进展[13]。近年一系列临床研究证据促使T2DM的治疗模式发生了明显的转变:从一开始单纯控制血糖过渡至需同时兼顾改善心脑血管临床结局[14]。最新T2DM相关指南指出,降糖药物的选择不应仅关注如何快速降低血糖,而更应关注如何使心血管等其他脏器获益[15]。

SGLT2i是一类新型口服降糖药物,临床常用的有达格列净、卡格列净、恩格列净,在CVOT试验中被证实可降低HFrEF患者心力衰竭再住院和心血管死亡风险,但是对于T2DM合并HFpEF的患者,SGLT2i能否产生相似的临床疗效未见相关报道[16]。相关研究显示,SGLT2i能通过抑制肾脏近曲小管钠—葡萄糖共转运蛋白同时抑制近端肾小管葡萄糖和Na+的重吸收,产生利尿降压作用,从而减轻心脏前后负荷起到心血管保护作用[17]。2018年Declare-Timi 58研究显示,SGLT2i达格列净可显著改善T2DM患者的心血管预后;随后的DAPA-HF研究更是证明其可以降低HFrEF患者的心血管死亡风险[18]。2020年FDA批准达格列净用于HFrEF患者;反观HFpEF相关研究甚少,本研究希望其在HFpEF治疗中产生积极作用。度拉糖肽是一种长效GLP-1受体激动剂,可抑制胰高血糖素的分泌、促进血糖依赖性胰岛素分泌,加强外周组织对葡萄糖的利用,改善胰岛素抵抗;同时能抑制胃排空、降低食欲,有助于患者减重[19]。相关研究发现,GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以改善糖尿病患者的心血管预后,度拉糖肽和利拉鲁肽存在相似性,亦能对患者的心血管预后实现改善,相关研究显示度拉糖肽能降低12%的不良心血管事件[20-22]。

临床中发现,T2DM合并HFpEF患者大多数均存在骨代谢障碍;年龄大、糖尿病病程长、血糖控制差、心功能差的患者骨代谢障碍重[23-24]。根据最新的2型糖尿病相关指南推荐,T2DM合并心血管疾病的患者建议使用SGLT2i或GLP-1RA进行血糖控制。本结果显示,T2DM合并HFpEF患者使用SGLT2i达格列净和GLP-1RA度拉糖肽进行降糖治疗后,可明显改善患者血糖状态和心脏结构,同时改善患者体质量;因度拉糖肽以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌,同时通过中枢食欲抑制延迟胃排空和减少食物摄入;故其在血糖控制、改善体质量方面明显优于达格列净;同时发现其在改善心脏结构方面的功效亦优于达格列净,可能与其能明显改善患者体内炎性反应和血脂代谢有关[25]。达格列净通过抑制近端肾小管葡萄糖重吸收、促进葡萄糖在尿液中的排泄来控制血糖,在此过程中干扰钙和磷的重吸收,同时增加尿磷酸盐的再吸收,触发甲状旁腺激素和成纤维细胞生长因子23,均可影响骨代谢;在卡格列净心血管评估研究(CANVAS)中,服用SGLT2i的患者骨折发生率明显高于安慰剂的患者,但这种风险在其他的大型随机对照研究中未被观察到;2021年发表在JAMA子刊的一项研究指出,与DPP-4i或GLP-1RA相比,SGLT2i的使用与非创伤性骨折风险增加无关[26];本结果亦显示,使用达格列净6个月后T2DM合并HFpEF患者的骨代谢相关指标并无明显改善,但不排除随着时间的延长,出现骨代谢障碍,从而导致骨质疏松的可能。

总之,在临床上针对T2DM合并HFpEF患者建议使用GLP-1RA进行血糖控制,其不仅能显著改善血糖控制水平、减轻体质量、改善心脏结构,而且能明显地改善骨代谢状态,效果优于SGLT2i和甘精胰岛素;但因本研究纳入样本量少,观察时间短,仍需要进一步收集资料深入总结。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

王玉容:提出研究方向、研究思路,研究选题,设计论文框架,撰写论文;冷晓晖:设计研究方案、研究流程;向沥:实施研究过程,数据收集、分析整理;唐利娟、吕垚、唐慧微:实施研究过程,数据收集、分析整理