左西孟旦治疗心力衰竭的研究进展

贾彦青（天津市北辰医院,天津 300400）

近几十年来，由于人口老龄化的加剧，心力衰竭已成为一种越来越常见的心血管疾病。尽管使用了“三联”疗法[β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和醛固酮拮抗剂]和大剂量袢利尿剂联合噻嗪类药物，但对治疗有耐受性的严重心力衰竭效果不明显[1]。但是，多项研究[2-4]表明，正性肌力药物对严重心力衰竭的疗效一般，而且通常会增加死亡率。迄今为止，在主要临床试验中研究的所有正性肌力药物都是通过肾上腺素能神经信号通路或钠钾泵起作用的。这导致细胞内钙增加，可能对心肌细胞松弛、细胞存活和心律失常诱导产生有害影响。左西孟旦是一种新型钙敏化药物，可打开三磷酸腺苷依赖性钾（KATP）通道，从而增加心肌收缩力和血管舒张力[5]。重要的是，这种心肌收缩力的改善不会增加氧气需求，从而降低心室前负荷。本文通过对国内外近几年有关左西孟旦的研究进展进行综述，为今后该药在心力衰竭中的应用提供参考。

1 左西孟旦的作用机制及药代动力学研究进展

左西孟旦是一种新型正性肌力和血管扩张剂，它已被提议作为一种新的治疗心力衰竭的方法，通过这种方法可以增强心脏性能，而不会导致钙诱导的心律失常或心肌需氧量增加。与不具有这种活性的试剂相比，通过与心脏收缩蛋白的相互作用，左西孟旦能增加给定量的细胞质游离钙产生的牵引力[6]。此外，通过增加收缩蛋白对钙的敏感性而不增加钙流入肌细胞，该药物排除了与正性肌力治疗相关的细胞内钙过载和钙转换增加，从而降低了心律失常的发生风险。左西孟旦是一种具有多种作用机制的“钙增敏剂”[7]。它通过增加肌钙蛋白C对钙的亲和力、直接稳定钙诱导的肌钙蛋白C构象或作用于肌钙蛋白C分子的远端来发挥其正性肌力作用。左西孟旦以钙依赖性方式与肌钙蛋白-C的N末端结构域结合，从而放大肌钙蛋白-C与钙离子结合时产生的收缩激活程度。左西孟旦仅与肌钙蛋白C的钙结合构象结合，当细胞内钙水平高时，会导致药效发挥最大效果，而在心脏舒张期间观察到的效果则最小，这会产生正性肌力作用，而不会损害舒张期舒张或引起细胞溶质钙离子过载，后者可能会引起心肌细胞功能障碍、心律失常和细胞死亡[8]。左西孟旦还可以通过增强钙在肌浆网中的释放和再摄取来增加钙依赖性正性肌力作用。此外，左西孟旦还有一种活性代谢物OR-1896，它的半衰期很长，是一种钙浓度依赖性钙增敏剂，这可能是左西孟旦产生长期效应的原因。左西孟旦不仅可以提高心脏性能，而且还被证明可以诱导小动脉和静脉扩张，因为它能打开血管平滑肌中的ATP敏感性钾通道[9]。它在体外也是一种选择性磷酸二酯酶III抑制剂，尽管这种作用可能仅在治疗剂量范围之外的浓度下发生[10]。

左西孟旦具有复杂的药代动力学特征。虽然它具有很高的口服生物利用度，但迄今为止仅开发用于静脉内给药，恒定剂量输注后5小时内达到稳定状态。左西孟旦的消除半衰期约为1小时，只有一小部分（约4%）药物游离于血浆中，大部分与白蛋白结合[11]。大约5%的左西孟旦被乙酰化，形成两种活性代谢物OR-1896和OR-1855，它们的消除半衰期约为80小时，其药理作用可能持续约1周[12]。OR-1855是由左西孟旦被肠道细菌作用并经胆道排泄于体外，它是形成OR-1896的中间代谢物，这些代谢物中约有40%与血浆蛋白结合[13]。快速乙酰化剂可能会进一步延长作用持续时间，但似乎不会影响对左西孟旦的短期药效学反应。乙酰化状态不影响左西孟旦的药代动力学，但快速乙酰化可形成更多的活性代谢物OR-1896。这种形成不会影响对左西孟旦的短期药效学反应，但可能会进一步延长作用的持续时间。有学者研究发现，尽管输注左西孟旦持续长达7天，但却未观察到对左西孟旦作用的耐受性[14]。此外，在停用左西孟旦后没有观察到血流动力学变量的反弹下降。肾功能不全对左西孟旦的血浆浓度几乎没有影响，尽管它确实延长了OR-1896的消除半衰期。肝硬化会稍微延长左西孟旦的消除半衰期，但对OR-1896的产生或代谢的影响尚不清楚。

2 左西孟旦治疗心力衰竭的临床效果研究进展

García-González MJ[15]等人研究左西孟旦对急性心肌梗死后左心室衰竭患者的安全性和有效性，该学者将504名心肌梗死后急性肺水肿患者随机分为四种不同的左西孟旦或安慰剂6小时给药方案，以及常规背景治疗（其他静脉内正性肌力药物除外）。该研究的目的是检查左西孟旦在这一高危人群中的安全性，针对的是缺血和低血压的风险。除了最高剂量外，左西孟旦的使用不会加剧这些问题。总体而言，左西孟旦不会影响症状。然而，在6小时（P=0.033）和24小时（P=0.044）时，左西孟旦组心力衰竭恶化的可能性低于安慰剂组。此外，接受左西孟旦治疗的患者呼吸困难（P=0.042）和疲劳（P=0.047）较少。在剂量递增研究中，在6小时的双盲阶段结束时，患者接受左西孟旦治疗比接受安慰剂治疗更能改善心力衰竭呼吸困难症状，对于疲劳症状也观察到了类似的趋势。在Lannemyr L[16]的研究中，与多巴酚丁胺相比，在接受左西孟旦治疗的患者中，呼吸困难和疲劳症状有非常显著的改善趋势。

在左西孟旦对心力衰竭患者的发病率和死亡率影响方面，Jiang R[17]等人研究发现，在使用左西孟旦24小时内心力衰竭患者死亡或心力衰竭恶化的复合结局从8.8%降至4.0%（P=0.04）。14天时的全因死亡率从19.6%降至11.7%（P=0.03）。在180天时，左西孟旦组的死亡率为22.6%，而安慰剂组为31.4%。在Follath F[18]的研究中，输注多巴酚丁胺期间发生了3例死亡，但安慰剂组未发生死亡。一个月后，左西孟旦组的死亡率显著低于多巴酚丁胺组，并且作为不良事件报告的死亡或心力衰竭恶化的复合事件减少。除了改善血液动力学性能外，在长达180天的时间里，左西孟旦组的死亡率低于多巴酚丁胺组（26%vs38%；P=0.029）。在六个月的随访期间，还观察到死亡或因心力衰竭住院的复合结局减少，存活天数和出院天数增加。Follath F[18]的研究是有史以来规模最大的多巴酚丁胺治疗心力衰竭的随机试验，这项研究的结果引发了很多猜测。多巴酚丁胺可能对生存有不利影响。急性暴露于强效肾上腺素能兴奋剂不仅可能引起心律失常，还会加速心肌细胞的程序性细胞死亡，从而使短期和长期结果恶化。另一方面，左西孟旦可能对血液动力学产生持续的有益影响，可能具有继发性神经内分泌益处，而没有心律失常发生、细胞钙过载和诱导细胞死亡的危险。这种综合效应可能会改善中期和长期生存率，尤其是与β受体阻滞剂联合使用时[19]。

通过对近几年有关左西孟旦在临床中的应用结果来看，左西孟旦是最常用的钙增敏剂，已被引入临床实践。它于2000年首次在瑞典推出，随后通过互认程序在其他一些国家获得了最终营销授权。在一些国家，这种药物已经常规用于心力衰竭患者，特别是那些需要正性肌力支持的失代偿性心力衰竭患者，心输出量低，充盈压高。在冠状动脉搭桥手术后或血管成形术后心室功能不全患者中使用左西孟旦的初步结果也令人鼓舞，尽管这些应用仍缺乏足够规模的随机对照试验。在工业化国家，由于人口老龄化的加剧，心力衰竭的发病率将继续增高。在这些情况下，左西孟旦有可能在接下来的几年中在该疾病的治疗中发挥关键作用。

3 左西孟旦治疗心力衰竭的安全性研究进展

多项研究[20-22]表明：左西孟旦通常安全性良好，它的大部分不良反应与剂量有关，并且是由于它的血管扩张作用导致的临床表现。与左西孟旦相关的最常见不良事件包括头痛（5%）、低血压（5%）、头晕（1%-10%）和恶心（1%-10%）[23-25]。在实验室参数中，据报道使用左西孟旦后，可使患者的红细胞计数、血细胞比容、血红蛋白（10%）以及血清K水平略有下降，特别是在高剂量组表现得更为明显。Masarone D[26]等人研究发现，即使在基线肾功能受损的心力衰竭患者中，使用左西孟旦后也不会影响患者的血清肌酐水平。总体而言，研究表明左西孟旦不会引起心力衰竭患者病情恶化或引发心肌缺血。然而，过度降低血压可能会降低冠状动脉灌注压并引起缺血。尽管在比较左西孟旦和多巴酚丁胺与安慰剂的临床研究中报告的心律失常较少，但与标准治疗组相比，左西孟旦组的室性心动过速（25%vs17%）和心房颤动（8%vs2%）更为常见。在Jaguszewski MJ[27]等人的研究中，与多巴酚丁胺组相比，左西孟旦组的房颤（9.1%vs6.1%）和室性心动过速（7.9%vs7.3%）更常见。左西孟旦虽然引起房颤和室性心动过速的不良反应发生率略高，但对心力衰竭的治疗作用显著大于不良反应，使用左西孟旦可安全有效地延缓心力衰竭和急性心肌梗死后的心力衰竭病情恶化、改善临床症状、降低患者死亡率。

综上所述，左西孟旦是一种钙增敏剂和KATP通道开放剂，具有多种作用机制，在治疗心力衰竭方面能达到较好的临床效果，在治疗开始后的几个小时内就能改善患者临床症状和血流动力学，这些益处是在不增加心律失常性、氧气需求和不损害舒张功能的情况下实现的，因此提供了优于传统正性肌力药物的临床优势。在一些国家，这种药物已经常规用于需要正性肌力支持的心力衰竭患者。如果进一步的研究证实该药能显著降低患者死亡率，它很可能成为严重心力衰竭的首选正性肌力药物。