新型生化标志物在脓毒性心肌损伤的研究进展

郝晓东（天津市第一中心医院,天津 300192）

脓毒症（Sepsis）是一类可危及生命的全身器官功能障碍综合征，由病原体感染刺激机体免疫系统引发全身严重炎症反应且表现为机体促炎/抗炎因子分泌失衡，是一类免疫应答失调现象。脓毒性心肌损伤（Sepsis-induced myocardial dysfunction，SIMD）指的是因脓毒症引起的心肌结构或功能障碍性疾病，患者表现为左心室扩张以及射血分数降低至50%以下，同时具有可逆性。国内外研究[1]表明，SIMD的发生主要与内毒素、细胞因子以及一氧化氮等因子释放以及协同作用有关。SIMD作为脓毒症的一种常见并发症，可进一步加重患者病情并导致不良预后。一项近十余年全球20家研究机构开展的流行病学资料调查报告[2]显示，SIMD的发病率可达10%-70%，差异较大的原因主要是本病相关的研究样本量偏小，多为50-100个样本，以及本病的概念在1951年由Waisbren[3]首次提出后尚未形成统一的诊断标准，因此发病率差异较大。SIMD死亡率相关的研究报道中，Vieillardbaron A[4]针对67位既往无心脏病的SIMD患者调查中，患者28d死亡率达到了34%；Sevilla Berrios R A[5]等学者报道指出SIMD患者死亡率可达到52%。王会迟[6]等学者对202例脓毒症患者行检查发现合并心肌功能障碍的患者伴随严重的左心室射血分数下降以及左心室扩张。由于SIMD起病急、预后差，借助生化标志物早期识别本病具有重要的临床意义。过往临床上将心肌肌钙蛋白（cardiac

troponin，cTn）水平作为识别心肌损伤的金标准，也主要用于急性冠脉综合征、急性心肌炎的临床早期辅助诊断，且cTn检测的敏感性较高，微小心肌损伤即可表现为cTn含量的显著变化。同时B型脑钠肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP）、肌红蛋白（myoglobin，Mb）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）等生化标志物均对心肌损伤有一定的诊断价值[7-8]，但SIMD由于合并脓毒症，对于全身多器官功能障碍的重症患者来说，以上指标对于SIMD诊断的特异性相对较低，例如急性冠脉综合征和肝肾功能低下均可影响肌钙蛋白的表达水平，因此寻找新型生化标志物对于脓毒性心肌损伤的预测和预后判断具有重要意义。

1 脓毒性心肌损伤的新型生化标志物

1.1 高迁移率族蛋白B1（HMGB-1）高迁移率族蛋白B1（high mobility group box1 protein，HMGB-1）是一类小分子单链多肽，在细胞的胞核和胞浆中均有存在，参与核小体构建、染色质结构稳定、细胞分化、基因转录等多项正常的细胞生命活动，同时亦是一类活跃的炎症反应介质，在近年来的研究中被证实于多个层面参与集体的炎症反应[9]。Cai J[10]等学者的一项荟萃分析指出，1163例败血症患者血液HMGB-1浓度与30天内死亡率有显著关联。HMGB-1蛋白在肿瘤坏死因子-ɑ（TNF-ɑ）等炎症因子的刺激、损伤等情况下被释放至细胞外，并趋化和激活其他炎症因子，与细胞表面Toll样受体（TRLs）以及晚期糖基化终末产物（RAGE）结合，刺激单核巨噬细胞以及血管内皮细胞等分泌IL-1β、IL-6等炎症因子，以上炎症因子又可影响HMGB-1的释放[11]，从而激活炎症级联反应，导致全身炎症反应加重，此外，IL-1β、TNF-ɑ等细胞因子被证实具有心脏抑制作用[12]。Weber B[13]等学者的研究报道显示，创伤后释放的HMGB1和细胞外组蛋白都会损害心肌功能，导致心肌细胞跳动频率减慢以及体外线粒体呼吸受损等后果。韩延辉[14]等学者的研究报道表明，血清HMGB1水平与脓毒症小鼠心肌损伤程度呈正相关；张毳毳[15]等学者的研究报道指出，血HMGB-1水平与脓毒症患者心脏射血分数以及血心肌肌钙蛋白I水平有显著的相关性。均可证明HMGB-1作为SIMD生化标志物的应用价值。

1.2 可溶性髓样细胞触发受体1（sTREM-1）可溶性髓样细胞触发受体1（soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是髓样细胞触发受体（TREM）的分泌型亚型之一，后者属于免疫球蛋白超家族成员，影响炎症级联效应的发生。sTREM-1在机体感染状态下血浆中以可溶性状态存在于血浆中，并促使天然配体与其相结合[16]。过往的一项动物研究[17]报道称sTREM-1和TREM-1具有相同的配体结合位点，也为未来治疗脓毒症提供了通过sTREM-1合成肽竞争性抑制途径的新思路。Chalikias G[18]等学者的研究证实，sTREM-1水平与心肌细胞受损具有密切的相关性；Li Z[19]等学者则在84例脓毒症患者sTREM-1表达水平的研究中发现，sTREM-1在预测心肌抑制中的受试者操作特征曲线下面积为0.671，当临界点为174.5ng/mL时，灵敏度为83.8%，特异性为46.8%，但是并不可作为脓毒症心肌损伤的独立预测因子，而对于脓毒症患者的预后有一定的诊断价值。因此，sTREM-1对于脓毒性心肌损伤的预测价值仍需进一步的研究证实。

1.3 心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）在心肌细胞中含量较高，而心肌细胞的供能需要脂肪酸结合蛋白作为载体并运输长链脂肪酸进入线粒体后氧化的一系列过程，心肌细胞的损伤则可导致脂肪酸载体脂肪酸结合蛋白升高，并通过内皮途径进入循环，使血液中H-FABP含量迅速升高[20-21]。由于H-FABP主要存在于心肌细胞，血液中含量通常较低，因此H-FABP是一类较好的新型心肌损伤标志物，大量研究[22-23]表明H-FABP对于急性心肌损伤有较好的诊断价值。He S[24]等学者对822名脓毒症患者预后的研究发现，H-FABP对于预测28d死亡率曲线的曲线下面积为0.8137，具有较好的预测准确度；彭可[25]等学者的研究报道指出H-FABP水平在脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患者之间有显著差异，同时H-FABP水平在心肌损伤组患者间的表达高于非心肌损伤组，提示了H-FABP对于脓毒性心肌损伤的预测具有重要意义。

1.4 微小RNA（miRNAs）微小RNA（micro RNA，miRNA）是天然存在的、具有22个核苷酸的非编码小分子单链RNA，在不同组织中表达不同，近年来有大量研究证据表明，miRNA表达的失调可能引起某些疾病[26-27]。作为转录后调节基因的miRNA在不同刺激下可通过多种信号通路参与脓毒症的发病和免疫功能的调控。近年来有研究[28-31]表明，miR-146a、miR-150、miR-193b、miR-223、miR-499、miR-574等多种miRNA参与了脓毒症相关循环。Zhu X G[29]等学者的研究报道指出，miR-150-5p的表达减少可能诱导细胞凋亡，同时裂解的胱天蛋白酶3（Caspase-3）和Bax的表达减少、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）的表达增加，而细胞凋亡是脓毒症诱导的心肌抑制的重要机制，提示了miR-150与脓毒性心肌损伤之间的联系。Yang Y[31]等学者在一项动物研究中发现，miR-499可通过调节ɑ-肌球蛋白重链（ɑ-MHC）和β-肌球蛋白轻链（β-MHC）基因轴改善脓毒症引起的心功能障碍，由此提示miRNAs不仅可作为预测脓毒性心肌损伤的生化标志物，也为脓毒性心肌损伤的治疗提供了新的思路。

2 小结

新型的脓毒性心肌损伤生化标志物HMGB-1、sTREM-1、H-FABP以及miRNAs均可为脓毒性心肌损伤的诊断和预后预测提供一定的参考价值，但目前以上指标的临床研究均处于探索阶段，尚未形成统一的临床诊断指南标准，临床实用性仍需通过进一步研究证实，但其为脓毒性心肌损伤的诊断和治疗提供了新的可能性。