免疫营养在口腔癌临床综合治疗的应用现状

陈思宇,成沛玉,成放群,邓丽林,申 丹,邹映红,薛 晶

头颈部恶性肿瘤(head-and-neck cancer,HNC)是世界上第六大最常见的癌症[1],口腔癌是其最常见的恶性肿瘤,每年约有70万例新确诊病例,5年生存率为40%～50%,发病率和死亡率高[2-3]。调查结果表明,我国三级甲等医院住院肿瘤病人整体营养不良的发生率高达80%,且多发生于头颈部及腹部恶性肿瘤[4-5]。近年来,有关免疫营养的研究日益增多,研究表明合理进行免疫营养干预能够在一定程度上改善病人营养状态,从而改善预后[6-7]。目前免疫营养制剂对于消化道大手术和创伤病人使用较成熟、疗效肯定,但在口腔癌病人中的应用较少。因此,本文旨在对免疫营养在口腔癌临床治疗全过程,包括口腔癌的预防、围术期治疗、围放化疗期治疗及生存预后的临床应用现状作一综述。

1 免疫营养概述

营养免疫学是一门既古老又新兴的学科,于20世纪六七十年代开始发展,到90年代被著名美国华裔科学家陈昭妃博士深入研究后弘扬开来,逐渐为人们重视,主要研究营养素、膳食因子、营养状态与免疫系统功能之间的关系[8]。崔久嵬等[9]指出,免疫营养是一种对肿瘤发生发展过程中的免疫、代谢和炎症变化具有重要调节作用的靶向性营养治疗。免疫营养素是指能以特定方式刺激细胞,增强其免疫应答功能并潜在提高治疗效果的物质,主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、维生素、微量元素、益生菌和益生元等。免疫营养自1992年首次应用以来[10],就展现出其涉及肿瘤病人的手术放化疗及造血干细胞移植、恶病质治疗等多个方面的广阔应用前景。

肿瘤的发生和发展始终伴随着营养不良、代谢紊乱、免疫失衡和炎症反应。肿瘤生长和手术可导致激素和细胞因子分泌失调,从而引发炎症反应综合征等炎症反应以及各种免疫细胞功能障碍。放疗可影响局部肿瘤和正常组织的功能,如头颈部肿瘤放疗会影响进食,引起黏膜炎等不良反应[11]。盆腔肿瘤放疗会引起肠黏膜免疫屏障破坏、菌群失调等并发症,导致营养不良、黏膜免疫力下降、黏膜及肠道菌群紊乱和局部炎症反应[12]。化疗在杀灭肿瘤细胞的同时对机体的正常细胞也有损伤,影响病人的食欲及食物摄入,导致营养不良、免疫细胞比例失调等[13]。总之,免疫营养可改善癌症病人的营养、代谢和免疫状态,抑制炎症反应,打破营养不良、代谢紊乱、免疫失衡和炎症反应之间相互刺激的恶性循环。

2 免疫营养对口腔癌的预防作用

免疫营养可以减少患口腔癌的风险,规律性补充深海鱼油可降低口腔鳞状细胞癌的发病风险,其可能的机制是鱼类和海鲜中富含的二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)、二十碳六烯酸( docosahexaenoic acid,DHA)等多不饱和脂肪酸可有效预防肿瘤的发生。已有学者通过动物实验发现免疫营养预防口腔癌的机制,Alqalshy等[14]提出二十碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)可作为一种膳食化学预防剂,能够提高致癌物的解毒能力,从而降低仓鼠口腔癌变的发生。Lee等[15]表示,N-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs,鱼油)摄入量的增加对仓鼠诱导的口腔癌模型具有预防作用。Bie等[16]研究发现经二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)处理后的大鼠,其脾脏指数和胸腺指数均增加,大鼠脾细胞的增殖能力、自然杀伤细胞活性以及巨噬细胞的吞噬功能均提高,以发挥抗肿瘤的效果。而 DHA则可诱导肿瘤细胞周期阻滞,以抑制其增殖,控制肿瘤的生长。此外,免疫营养预防口腔癌这一作用效果也在较多临床观察性研究中得到证明,李滟铌等[17]研究表明,膳食脂肪酸模式与口腔癌的发病风险存在一定的关联,多食富含多不饱和脂肪酸的鱼肉,适量摄入高饱和脂肪酸的红肉,从而减少肿瘤的发生与死亡率。也有研究指出,随着ω-3多不饱和脂肪酸含量的增加,口腔癌发病风险降低,而EPA、DHA、ω-3多不饱和脂肪酸总量、ω-3指数与口腔癌发病风险均有不良相关[18-19]。

3 免疫营养在口腔癌围手术期的治疗进展

口腔癌病人早期的最佳治疗方式是手术,但由于其解剖部位、肿瘤代谢和手术方式等因素,病人的营养状况及免疫功能常受到较大影响,极易发生伤口感染、口咽部瘘、呼吸功能受损、肺炎以及败血症等术后并发症,对病人的康复和长期生存极为不利[20]。《肿瘤免疫营养治疗指南》指出,头颈部肿瘤手术病人围术期应用免疫营养治疗能够缩短住院时间,减少瘘管发生率和感染率(A,1a)[9]。在Sittitrai等[21]的研究中,术前7 d和术后14 d接受肠内免疫增强饮食能改善营养状况、降低并发症的发生、减少住院时长和住院费用,这一点在其他国内国外研究也得到了证实[22-24]。但目前对于免疫营养的最佳应用时机还未有一个统一的说法。有研究认为免疫营养应该在术后实施,因为术前免疫营养的应用对于口腔癌病人术后并发症发生率和住院时间的好处尚不明显[25-26]。

目前的研究对口腔癌围术期病人最常采用肠内免疫营养配方的供给,其中研究最多的营养素是精氨酸、谷氨酰胺、核苷酸和 ω-3多不饱和脂肪酸[27]。头颈部癌症病人最常使用的免疫营养素是精氨酸[28]。精氨酸是一种非必需氨基酸,在核苷酸、多胺、一氧化氮和脯氨酸的合成中起作用,对免疫功能和修复性胶原合成有积极作用,可以促进淋巴细胞功能,促进伤口愈合。谷氨酰胺也是一种氨基酸,是体内细胞快速分裂的燃料,尤其是肠细胞。核苷酸来自 RNA,负责构建 DNA 和 RNA。ω-3脂肪酸有抗炎作用,在肠内营养剂中添加ω-3脂肪酸可以减少病人体内的促炎介质,并可能减少感染[29]。此外,对于部分肠内摄入不足的病人来说,肠外免疫营养补充也不可或缺。Candiloro等[30]的研究表明,富含ω-6和ω-9 脂肪酸的脂质乳剂肠外营养配方可以诱导抗肿瘤免疫反应中细胞的激活,使病人手术和放化疗的抗性更强,从而获得更好的预后。

4 免疫营养在口腔癌围放化疗期的治疗进展

口腔癌在发病早期均有一定程度隐匿性,部分病人确诊时通常已是局部晚期。因此,仅仅依靠手术治疗是不够的,需联合放化疗,必要时联合靶向治疗及免疫治疗[31]。然而在此期间病人常因出现放化疗相关副作用导致面临营养不良及免疫功能缺陷等问题,导致出院延迟,生存质量下降甚至危及生命[32]。头颈肿瘤病人接受放疗或放化疗后继发黏膜炎的发生率为85%～100%,这是治疗过程中最重要的急性副反应,是停止治疗的主要原因,并可能导致放疗中断[33]。研究发现,富含高比例ω-3脂肪酸的营养补充剂可减少头颈癌病人的严重口腔黏膜炎和体重下降的发生,口服谷氨酰胺可以防止口腔黏膜炎和吞咽困难的发生,并减少治疗的中断和镇痛及鼻胃管的使用[33-34]。此外,Davy等[35]比较了58种用于头颈肿瘤放射性口腔黏膜炎管理的干预措施后,推荐通过口服谷氨酰胺来降低口腔黏膜炎的发生、缓解放射性口腔黏膜炎的症状,但需要进行高质量的研究,并在方法上达成共识,以减少异质性。

与此同时,免疫营养在降低其他与治疗相关的毒性和改善营养和炎症标志物水平方面上依然存在争议。Alsubaie等[11]认为,免疫营养能够明显减少镇痛阿片类药物的使用、鼻胃管喂养和治疗中断的比率。但Lyra等[36]在总结了19篇文献后表示谷氨酰胺、精氨酸和omega-3脂肪酸等免疫营养素对正在接受放化疗的口腔癌病人的治疗耐受性、营养状况和免疫功能并没有积极的影响,且每种免疫营养素的作用和确切剂量值得进一步研究。

5 免疫营养对口腔癌生存预后的效果研究

尽管目前对口腔癌的诊断和治疗方面已取得了一定的进展,口腔癌病人的复发率和死亡率依然很高。对早期口腔癌(T1-2N0M0)病人的治疗,仅进行单一的放疗或手术均能使5年生存率达到80%以上,且治疗后的生存质量也能保持在较高水平[37];但局部晚期口腔癌(T1-2N2-3M0、T3-4a N0-3M0)病人治疗后的5年生存率仅为30%～40%[38]。但研究指出,免疫营养可以改善口腔癌病人预后,提高5年生存率。Dechaphunkul等[39]认为,免疫营养能提高头颈恶性肿瘤病人的长期生存率,但需要进行评估免疫营养对癌症病人生存益处的随机Ⅲ期试验。Caccialanza等[40]认为,免疫调节补充剂可以改善口腔癌病人的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),这可能与精氨酸的抗肿瘤作用,ω-3脂肪酸对术后炎症的减弱和RNA在细胞生长和修复中的作用有关,但由于没有大规模的试验来调查潜在的生存差异和彻底的机制研究,免疫营养对口腔癌的远期生存作用仍不明确。

6 讨论

由于免疫营养素的特殊作用,近年来肿瘤营养学的研究热点已在向肿瘤免疫营养发展。免疫营养是指通过使用某些特殊的免疫营养物质来达到预防和纠正病人的营养不良状态、调节机体免疫机制、刺激免疫细胞、增强免疫应答、减轻有害或过度的炎症反应、维护肠黏膜屏障功能等作用的一类营养治疗手段。目前临床研究及应用较多的免疫营养物质有谷氨酰胺、ω-3脂肪酸和精氨酸等。研究表明,免疫营养疗法能促进恶性肿瘤病人的蛋白质合成和酶的表达,激活免疫细胞,减少术后感染和并发症的发生,不但达到了改善营养状况,提高免疫力的目的,又对其生活质量及结局有着积极作用。免疫营养已经成为肿瘤营养疗法发展的新方向[41]。

由于解剖部位、肿瘤代谢和手术途径等因素的影响,口腔癌病人大多伴有营养不良及免疫功能抑制和下降。目前已有大量有关免疫营养在口腔癌的预防、围术期治疗、围放化疗期治疗及生存预后等方面的作用研究。多数研究及指南均推荐在口腔癌临床综合治疗期间进行不同成分和剂量免疫营养干预,但由于所有研究结果的GRADE证据等级都很低、证据基础仍然相对薄弱,在口腔癌病人中使用标准化、规范化、精细化的免疫营养方案可能为时尚早。显然,有必要进行多中心大样本临床试验以明确在口腔癌病人的临床综合治疗中使用免疫营养的理由。

总之,目前免疫营养在口腔癌病人综合治疗各个时段的研究均取得较大进步,能更好地改善口腔癌病人的机体营养,增强机体的免疫功能,其在基础及临床应用也逐渐增多,都得出了免疫营养抗肿瘤治疗的有益结果。但关于如何使用免疫营养进行口腔癌的预防、如何针对口腔癌病人确定免疫营养素的最佳组合方式、使用时机、剂量和频次等问题,均有待深入研究。