积雪草在化妆品中的研究与应用进展

陈渝旭 许沅瑜 张婧卿 王世东 赵志敏 杨得坡 徐新军

伞形科植物积雪草具有抗炎、抗菌、抗氧化和促进胶原蛋白合成等作用，在化妆品中的应用越来越受消费者和学者的关注。本文综述了积雪草的活性成分在祛痘、舒缓、祛斑美白和延缓衰老上的研究与应用进展，分析积雪草活性成分在透皮吸收中存在的问题并展望其发展前景。

关键词：积雪草；活性成分；化妆品；功效；透皮吸收

积雪草是伞形科多年生草本植物，在中国、菲律宾、斯里兰卡、印度和非洲有着数千年的使用历史[1]。在我国，积雪草被广泛地应用于治疗各种疾病，也是卫健委公布的可用于保健食品的中药。三萜类成分是积雪草的主要活性成分，也是目前研究报道最多的一类活性物质。积雪草的三萜类成分以五环三萜为骨架，其中积雪草苷、羟基积雪草苷、积雪草酸和羟基积雪草酸是积雪草中含量最多的五环三萜类成分[2]。

现代药理研究表明，积雪草具有抗炎、抗菌、抗氧化和促进胶原蛋白合成的作用，在多种疾病的治疗和预防中发挥着重要作用[3-5]。在皮肤方面，有许多文献报道了积雪草在烧伤、特应性皮炎、银屑病和伤口愈合中都有非常明显的治疗效果[6， 7]。研究表明，积雪草提取物通过促进成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，对组织再生、细胞迁移和创面修复过程具有促进作用[5]，在化妆品领域得到广泛的应用。值得注意的是，化妆品成分安全专家小组对积雪草提取物、积雪草愈伤组织培养物和积雪草花、叶、茎提取物等9 种积雪草衍生成分在化妆品中的使用和添加浓度进行安全性评估，根据其评估结果，这些成分目前在化妆品中的使用和添加浓度是安全的[8]。因此，积雪草在功效优良的前提下，其安全性也有保证，符合健康、天然和安全的理念。本文通过检索CNKI 数据库、Web ofScience 数据库和PubMed 数据库，对积雪草的主要活性成分及其在化妆品中的应用进行归纳和总结，分析积雪草在化妆品领域应用中存在的问题并展望其发展前景。

01 积雪草在化妆品中的功效和应用

近年来积雪草被广泛应用于化妆品中，同时也成为消费者极其青睐的化妆品成分之一。

本文结合《化妆品功效宣称评价规范》，查阅国家药品监督管理局官网数据库，总结了国内外市场上与积雪草相关的妆字号产品（表1）。目前，国内外市场上主要以积雪草提取物作为功效成分，少部分产品以积雪草苷、羟基积雪草苷作为活性成分。

1.1 祛痘功效

痤疮是一种发生于毛囊皮脂腺的慢性皮肤疾病，以粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿、瘢痕为特征，多发于青少年时期。

全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD） 研究报告估计，痤疮患病率约为9.4%，是世界上第八大流行疾病[9]。痤疮容易反复发作，病情治疗时间长，且给患者的生活质量和身心健康带来严重的影响[10]。然而，痤疮的发病机制目前仍未完全明确。研究表明，痤疮的发病与饮食、皮脂分泌过多、毛囊皮脂腺导管角化异常和痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes， C. acnes） 在毛囊皮脂腺增殖等因素有关[11]。其中，痤疮丙酸杆菌与痤疮发病过程密切相关，它能促进皮脂腺细胞上调IL-1β 等促炎因子的表达，激活角质形成细胞、皮脂腺细胞和巨噬细胞的Toll 样受体2（TLR2） 表达上调，从而促进炎症因子的释放[12]。

Xueqing Shen 等[13] 发现羟基积雪草苷能显著抑制痤疮丙酸杆菌刺激单核细胞THP-1 释放促炎因子IL-1β，降低TLR2表达和阻碍NF-κB信号通路激活从而抑制炎症活性，因此羟基积雪草苷能抑制痤疮丙酸杆菌诱导的炎症反应。

研究还发现，羟基积雪草苷不仅能抑制痤疮丙酸桿菌产生的炎症反应，还可以通过上调皮肤关键保湿因子（AQP3、LOR、IVL、HA），增强皮肤水合作用，保护受损的皮肤屏障（图1）。

皮肤上有多个微生物群落，不仅分布着痤疮丙酸杆菌，还分布着表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，S. epidermidis） 和金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus， S. aureus）[14]。Dreno 等[15] 对26 名受试者的皮肤微生物群进行高通量测序，发现金黄色葡萄球菌在粉刺、丘疹和脓疱表面上含量更高，且金黄色葡萄球菌含量随着痤疮严重程度增大而增加。在皮肤腺体和毛囊内，痤疮丙酸杆菌能在缺氧的微环境中繁殖，形成包括金黄色葡萄球菌在内的复杂生物膜，而金黄色葡萄球菌可以增强痤疮部位的炎症反应[16， 17]。Lanlan Wang 等[18] 以聚乳酸无纺布作为中间层，用明胶和壳聚糖制备了水凝胶创面敷料，加入积雪草70% 乙醇提取物，研制出积雪草水凝胶创面敷料。体外释放试验表明，积雪草创面敷料在24h 内可快速释放40%，216h 后释放73%，具有持续释放药物性能。因此，积雪草的抗菌活性可在痤疮治疗过程中发挥作用。

痤疮造成的皮肤炎症可导致面部疤痕的产生，疤痕作为痤疮并发症给患者生活质量带来严重影响[19]。积雪草具有促进伤口愈合的作用，可用于痤疮过程中的疤痕治疗。Chi-Wen Kuo 等[20] 将明胶和壳聚糖混合物作为基质，开发了积雪草/ 黄柏提取物新型抗痤疮贴片。抑菌试验和细胞毒性试验结果表明，含有1mg/mL 黄柏提取物和2.4mg/mL 积雪草提取物的双层抗痤疮贴片可以抑制痤疮丙酸杆菌生长，且积雪草提取物可以促进人体成纤维细胞合成胶原蛋白，促进伤口的愈合，减少痤疮治疗过程中疤痕的产生。

1.2 舒缓功效

敏感性皮肤（sensitive skin，SS） 是皮肤的一种高反应状态，常表现为皮肤受到对外界因素的刺激后，容易出现刺痛、灼热、瘙痒等主观症状，皮肤外观正常或出现红斑、毛细血管扩张等[21]。由于紫外线辐射、生活压力和空气污染等，敏感性皮肤人群呈现出不断上升的趋势。在全球范围内，有多达71% 的成年人认为自身皮肤具有一定程度的敏感性，而40% 的人群报告属于中度或非常敏感的皮肤[22]。敏感性的皮肤易受到各种因素的刺激，选择含有舒缓功效的成分能够有效缓解敏感性皮肤的症状。

积雪草提取物及其活性成分具有抗炎、抗氧化和促进胶原蛋白合成的作用，越来越受到国内外敏感性皮肤消费者的青睐。Marta S. Ferreira 等[23] 对葡萄牙国内药店销售的88 个关于敏感性皮肤产品进行收集，并分析这些产品中常用的活性成分。研究结果显示，积雪草提取物及其活性成分在这些敏感性皮肤化妆品中的占比为6.8%，排名第六。张立国等[24] 以0.1% 积雪草提取物作为舒缓活性成分制备了一款具有舒缓功效的面膜，采用面部图像分析系统对15 名敏感性皮肤受试者的正脸、左脸和右脸进行拍照采集数据，结果表明使用该产品一周后可缓解敏感性皮肤面部红区情况。

《化妆品分类规则和分类目录》中舒缓功效是指有助于改善皮肤刺激等状态，宣称具有舒缓功效的产品要进行功效宣称评价，但目前国内外研究中尚未建立起对舒缓功效产品评估的有效方法。功效成分主要从修复皮肤屏障功能、抑制皮肤炎症反应、镇静过度神经反应来实现舒缓敏感性皮肤效果，研究常用的评价方法包括人体试验法和细胞生物法[25]。

何健华等[26] 以十二烷基硫酸钠作为造模剂，建立斑马鱼刺激模型用于评价积雪草苷的舒缓功效。结果表明，50μmol/L 的积雪草苷给药组中，斑马鱼胚胎的刺激强度与模型组相比出现明显下降，具有舒缓功效及抗炎作用。

李楚忠等[27] 将积雪草提取物、牡丹根皮提取物、金银花提取物和马齿苋提取物进行复配，体外细胞试验表明质量分数20% 产品配方可以抑制紫外光UVB 诱导人角质细胞产生炎症因子（TNF- α、IL-1α、IL- 6）。人体测试试验中，受试者使用2% 产品组方13d 后，皮肤角质层含水量、经皮失水率、红斑指数、黑素指数均有明显的改善效果。试验期间，受试者未出现任何不良反应现象，且斑贴试验和红细胞溶血试验评价结果都为无刺激性，表明含有积雪草提取物的天然植物组方具有舒缓功效，产品温和，刺激性小，适合敏感肌人群使用。

1.3 祛斑美白功效

黑色素是人体皮肤中的主要色素，对于预防紫外线辐射和外界环境引起的皮肤损伤方面发挥着至关重要的作用[28]，然而，过量的黑色素产生并在皮肤不同部位积累会造成各种皮肤疾病，如雀斑、老年斑、黄褐斑、色素沉着和皮肤光老化等[29]。酪氨酸酶是催化黑色素合成的关键酶，抑制酪氨酸酶活性是调节黑色素形成的主要途径[30]。体外酶模型研究表明，4μg/mL 的积雪草苷能抑制蘑菇酪氨酸酶活性，抑制率为44%，而相同浓度的氢醌对蘑菇酪氨酸酶活性抑制率为49%[31]。Kwon 等[32]发现积雪草提取物能浓度依赖性地抑制B16F10 细胞生成黑色素，进一步研究发现积雪草苷能下调B16F10 细胞中酪氨酸酶mRNA 和蛋白的表达水平，从而减少黑色素的生成。因此积雪草提取物和积雪苷能抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素生成，作为天然植物来源的成分具有开发为祛斑美白类化妆品的潜力。在开发酪氨酸酶活性抑制剂的美白成分过程中，蘑菇酪氨酸酶因容易纯化，生产成本较低，是最常用的体外模型[33]。然而，蘑菇酪氨酸酶与人类酪氨酸酶在结构、氨基酸序列和活性部位上存在显著的差异，研究报道了许多抑制黑色素形成的活性成分却对蘑菇酪氨酸酶没有抑制活性[34]。Tina Liu 等[35] 发现积雪草95% 乙醇提取物对蘑菇酪氨酸酶没有抑制效果，但对人酪氨酸酶具有抑制活性，抑制率为67%。综上所述，积雪草的祛斑美白功效还需在提取方法、活性成分、体外模型和人体测试试验上做更多的研究。

1.4 延缓衰老功效

随着年龄的增长，皮肤作为人体最大的器官直接反映着细胞衰老的过程。人们通过饮食、功效性化妆品等来保持年轻的容貌，延缓皮肤上出现衰老的迹象。然而，皮肤的衰老是一个极其复杂的过程，受多种因素的影响，老化的机制包括氧化应激、DNA 损伤、基因突变、炎症和端粒缩短等[36]。研究表明，含有积雪草提取物的配方产品可诱导端粒酶活性增加9 倍，具有延缓衰老的作用[37]。Visarut Buranasudja 等[38] 研究发现，积雪草愈伤组织50% 乙醇提取物和积雪草50% 乙醇提取物均能抑制H2O2 诱导的人皮肤成纤维细胞氧化损伤，对人皮肤成纤维细胞氧化应激损伤具有保护作用。RT-qPCR 试验结果表明，两种提取物对于相关酶的调节机制存在差异，积雪草愈伤组织提取物能够诱导过氧化氢酶的表达，而积雪草提取物则增强了超氧化物歧化酶1 和超氧化物歧化酶2的表达。

皮肤的衰老过程包括内源性衰老和外源性衰老，长期暴露在紫外线辐射（UV radiation，UVR） 下是皮肤外源性衰老的主要因素，因此外源性衰老主要是光老化过程[39， 40]。光老化使得皮肤失去彈性，出现皱纹，肤色暗黄，近年来研究发现积雪草能通过不同机制发挥抗光老化作用。HONGHAOJIANG 等[41] 探究了积雪苷对皮肤光老化的治疗效果及其存在的作用机制，发现积雪草苷能够降低活性氧含量，增强超氧化物歧化酶活性，改善和恢复紫外线诱导的皮肤成纤维细胞外观和细胞结构的改变。

此外，积雪草苷还能抑制紫外线照射后β- 半乳糖苷酶活性，影响TGF-β1/Smad 信号通路，降低紫外线介导的TGF-β1、Smad2 和Smad3 的上调，从而发挥抗光老化作用。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一种能降解皮肤细胞外基质的酶，在炎症反应、癌症转移和皮肤老化中发挥着重要作用[42]。在皮肤的光老化过程中，中波紫外线能减少胶原蛋白合成，并通过上调基质金属蛋白酶的表达来促进胶原蛋白溶解，导致皮肤结构的变化和皱纹的生成[43]。

通过抑制MMPs 的活性或减少MMPs 的生成可以对抗紫外线诱导的基质金属蛋白酶表达，发挥抗光老化的作用。以往的研究表明，积雪草提取物和积雪草苷能抑制不同亚型的基质金属蛋白酶的表达，减少胶原蛋白的分解从而延缓皮肤衰老（表2）。

综上所述，积雪草可以通过不同机制发挥延缓衰老的作用，应用于化妆品配方中具有延缓皮肤衰老的功效。

02 积雪草在透皮吸收中存在的问题

皮肤由表皮、真皮和皮下组织构成，其中表皮是皮肤的最外层，分为角质层，透明层、颗粒层、有棘层和基底层5 个部分。角质层位于表皮的最上层，是皮肤重要的屏障功能，但角质层的砖墙结构也给活性物质渗透到表皮和真皮带来了挑战。表3 总结了积雪草4 个三萜类成分的分子量和脂水分配系数，4 个化合物分子量较大，难以通过角质层被吸收。脂溶性太强的药物通过角质层后难以分配进入活性表皮，亲水性的物质则难以通过角质层，不适宜的脂水分配系数进一步限制了积雪草活性成分的透皮吸收。此外，积雪草酸和羟基积雪草酸溶解度差，涂抹于皮肤上难以形成浓度差，产品的配方工艺需要考虑提高化合物的溶解度。在化妆品的日常使用中，活性成分通过局部涂抹后透皮吸收从而发挥作用，积雪草有效成分生物利用度低，降低了活性成分的功效。

目前，研究者采用了不同的技术手段促进积雪草活性成分透皮吸收，包括脂质体、纳米晶、凝胶和囊泡等技术手段（表4）。

03 总结与展望

积雪草是化妆品中的常用成分，其中积雪草提取物、积雪草苷和积雪草酸等活性成分具有祛痘、舒缓、祛斑美白和延缓衰老等功效。化妆品行业正处于飞速发展阶段，消费者的需求也越发多样化，积雪草具有多种功效作用，适合敏感性皮肤人群的使用，具有十分广阔的应用前景。然而，积雪草功效成分难以透过皮肤发挥作用，限制了其在化妆品领域的开发和应用。本文总结了促进积雪草提取物及其活性成分透皮吸收的方法，包括脂质体、纳米晶、凝胶和囊泡等技术手段。目前，积雪草活性成分的透皮吸收是研究的热点，应用现代经皮给药技术和手段，将进一步提高积雪草在体内的活性，扩大其在化妆品行业的市场规模。