阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对妊娠结局影响的研究进展▲

韦莉霞 刘 丽 莫西玲 罗玉芳

(柳州市工人医院产科,广西柳州市 545005)

【提要】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的典型临床特征是睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅,导致患者反复出现低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱。由于妊娠期激素水平、生理因素等的特殊变化,妊娠期女性OSAHS的患病率明显高于非妊娠期女性。研究表明,妊娠期OSAHS与多种妊娠不良结局相关。本文就妊娠期OSAHS对妊娠结局影响的研究进展进行综述,以期为该病的临床研究提供参考,减少不良妊娠结局的发生。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是一种睡眠呼吸障碍性疾病,由于上呼吸道阻塞,该病患者在睡眠过程中容易出现反复呼吸暂停和低通气。由于受到解剖、激素、机械和心血管等因素的影响,孕妇容易发生OSAHS。越来越多的研究表明,OSAHS与妊娠相关的不良结局有关,如OSAHS可引起妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、子痫前期、胎儿生长受限、早产和低出生体重等[1-4]。本文就妊娠期OSAHS对妊娠结局影响的研究进展进行综述,以期为该病的临床研究提供参考依据。

1 妊娠期妇女呼吸系统和睡眠的生理变化

妊娠期妇女上下呼吸系统的解剖和功能均发生了生理性改变,部分孕妇在妊娠早期就出现了一些呼吸系统变化,如黏膜水肿、毛细血管充血和咽部缩小,这使妊娠期成为OSAHS的高发期。此外,部分孕妇上呼吸道黏膜的组织学检查可见腺体亢进、吞噬活性增强和黏多糖含量增加[5]。随着雌激素水平升高,容易出现呼吸道黏膜组织水肿,导致毛细血管充血、增生和黏液腺高分泌。不少孕妇由于雌激素水平升高而发生雌激素依赖性鼻炎和鼻息肉病。由于妊娠期妇女子宫增大,横膈被抬高,胸径增大,故其肺活量呈轻微而进行性下降。肋骨的韧带附着逐渐松弛,致使肋脊角增宽约50%,从而导致肺功能残存容量在妊娠晚期下降约20%。这些变化使得孕妇容易出现打鼾等症状,其通常被认为是生理性的[6]。

而孕酮和能量转换的增加、孕期时间长、活动受限均可使孕妇容易出现嗜睡。此外,与子宫增大相关的膀胱压迫会导致孕妇夜尿增多,引起睡眠中断;腹部压力增加可以引起胃灼热感,胎动使得孕妇容易觉醒,而背部和关节疼痛、抽筋、恶心和行动不便等均会影响孕妇的睡眠。总之,孕期孕酮水平升高,新陈代谢加快,尿频、胎动及睡眠相关呼吸障碍疾病的出现,均可导致孕妇的睡眠质量下降。

2 妊娠期发生OSAHS的高危因素

孕期出现OSAHS与多种因素相关。研究表明,肥胖是OSAHS主要的高危因素之一[7]。肥胖孕妇的OSAHS患病率为2.1%,而非肥胖孕妇的OSAHS患病率为1.5%[8]。有研究发现,在175名肥胖孕妇中,睡眠呼吸暂停的患病率为15.4%,体质指数高者打鼾的患病率明显升高[7]。子痫前期也是孕期出现OSAHS的高危因素之一[9],其原因可能是OSAHS与子痫前期具有共同的病理生理学机制,如炎症、缺氧和/或氧化损伤、血管内皮功能障碍等。另外,家族史、甲状腺功能低下、孕前高血压、糖尿病均为孕妇发生妊娠期OSAHS的高危因素。

3 妊娠合并OSAHS对妊娠结局的影响

3.1 妊娠期高血压疾病 妊娠期高血压疾病是产科常见的并发症,也是孕产妇死亡的重要原因之一,尤其是子痫前期和子痫,二者是导致孕产妇及围产儿病死率升高的主要原因[10],严重威胁母婴健康和生命安全。OSAHS可引起间歇性缺氧、氧化应激和炎症反应,导致动脉粥样硬化、血栓和内皮损伤[11],随后引起心输出量和微血管直径变化,导致孕妇血压升高[12]。据推测,OSAHS引起孕妇血压升高主要是由于交感神经系统过度激活所致。脑干区域发生变化被认为是产生静息交感神经活动的原因,OSAHS患者的脑干区域可见功能和解剖结构的变化;并且夜间间歇性缺氧和胸内负压可导致化学感受器激活和交感神经兴奋[13],这些使得OSAHS患者的血压升高。

OSAHS与子痫前期之间的关系可能与胎盘间歇性缺氧有关。反复间歇性缺氧、气流受限和觉醒可能对胎盘组织灌注和氧合产生不利影响,从而激活子痫前期发生的途径。甲胎蛋白和雌三醇是评估妊娠中期胎盘功能的标志物。有研究发现,与OSAHS低风险对照组相比,OSAHS孕妇的甲胎蛋白和雌三醇水平显著降低[14]。胎盘的分泌功能可用于评估胎盘功能障碍情况,OSAHS孕妇胎盘分泌功能的变化情况与先兆子痫孕妇相似。Ravishankar等[15]的研究表明,与OSAHS低风险对照组相比,OSAHS孕妇的妊娠相关血浆蛋白A水平和血管内皮生长因子受体1/胎盘生长因子水平显著降低,调整胎龄、慢性高血压病史和体质指数后亦是如此。组织病理学和免疫组化标记结果显示,妊娠期间出现OSAHS与胎儿胎盘缺氧有关[15]。以上研究结果提示,OSAHS是胎盘功能不全和缺氧/缺血的潜在原因,理论上可能导致子痫前期,但相关结论还有待进一步研究证实。

打鼾是上呼吸道阻力增加的一种表现。有研究发现,睡眠时气流受限与子痫前期的发生有关[16]。有研究报告,子痫前期孕妇打鼾和白天过度嗜睡的发生率高于非子痫前期孕妇或非妊娠妇女[17]。一项针对1 719名妊娠晚期妇女的前瞻性研究结果显示,妊娠期打鼾与子痫前期相关[18]。

OSAHS的间歇性缺氧还可引起氧化应激、代谢失调和全身炎症增加,导致血管重塑、内皮功能障碍和动脉粥样硬化[19],从而使个体罹患高血压,而高血压又可能导致血管重塑和内皮功能障碍,影响OSAHS患者的病情。

3.2 妊娠期糖尿病 睡眠障碍导致妊娠不良结局的机制可能是多方面的,主要包括母体炎症反应、轻度胰岛素抵抗、高脂血症和心肺储备减少,这些因素均容易使孕妇发生妊娠并发症[20]。美国的一项 Meta分析结果显示,OSAHS患者的妊娠期糖尿病患病率是普通人群的4倍[21]。国内有研究表明,OSAHS患者的糖尿病患病率为 12.3%～48.0%[22]。

OSAHS患者睡眠中反复发作的部分或完全咽部塌陷引起间歇性缺氧、复氧、胸膜腔内压波动,主要继发于重复性觉醒,可导致总睡眠时间减少,特别是慢波睡眠减少[23]。OSAHS的这些生理变化可能通过一种中间机制增加妊娠不良结局的发生风险,包括氧化应激、全身炎症和交感神经系统过度激活,从而导致内皮功能障碍和代谢功能障碍(糖和脂代谢受损)[24]。

OSAHS相关的病理生理机制之一是间歇性低氧血症和复氧引起的氧化应激。氧化应激源于高活性氧和低抗氧化防御之间的不平衡,它会导致脂质、蛋白质和DNA的损伤。氧化应激可以增加促炎细胞因子的产生,促炎细胞因子又进一步触发氧化应激和交感神经活动[25],以及缺氧-复氧和用力呼吸导致的内皮功能障碍[26]。氧化应激还是胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和血脂异常的一个生理触发因素,因此其也可能是妊娠期糖尿病和子痫前期发病的一个潜在触发因素。在动物实验中,妊娠期小鼠缺氧与胰腺β细胞增殖增加、细胞死亡、胎儿生长受限和高脂血症有关[25]。因此,氧化应激在导致不良妊娠结局中起着关键作用。

以上研究提示,OSAHS可诱导间歇性缺氧和睡眠分裂,这可能导致交感神经激活、氧化应激和炎症[27]。睡眠分裂、间歇性缺氧与OSAHS相关的胸膜腔内压变化也会激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上轴,进而导致糖皮质激素、皮质醇的释放增加[28]。交感神经过度激活持续到白天,可造成外周血管反应性和儿茶酚胺生成增加,压力反射敏感性减弱,胰腺分泌胰岛素受阻,肝脏释放葡萄糖增加,从而可能导致内皮功能障碍、糖代谢受损[25]。并且,皮质醇的长期分泌增加了胰岛素抵抗、高血糖的易感性[28]。此外,交感神经激活可改变葡萄糖稳态并诱导胰岛素抵抗,最终导致高血糖[29]。氧化应激和炎症也被认为是导致胰岛素抵抗和妊娠期糖尿病发生的原因[30]。综上所述,OSAHS与妊娠期糖尿病具有相关性。

3.3 早产 早产是一种不良的分娩结局,是新生儿发病和死亡的主要原因。在中国,早产儿约占所有新生儿的5%～15%[31]。一项针对美国1 480名孕妇的队列研究结果显示,打鼾频率及打鼾严重程度与分娩结局有关,频繁打鼾者早产的风险更大,打鼾严重者,早产发生率可达24%[32]。一项Meta分析结果表明,孕期睡眠呼吸障碍与多项胎儿不良结局密切相关,包括早产、低出生体重、宫内生长受限和新生儿窒息[33],这提示睡眠过程中上呼吸道阻力增加可能影响胎儿发育。另一项纳入35项研究共56 751 837名受试者的Meta分析结果显示,妊娠期呼吸睡眠障碍及OSAHS与早产风险显著增加相关[2]。但有研究报告,孕妇发生OSAHS并不增加胎儿早产的风险[34]。因此,孕妇发生OSAHS是否影响早产的发生率仍需要进一步探究。

3.4 胎儿生长受限与新生儿低出生体重 宫内发育受限是导致胎儿宫内死亡的主要原因,并且低出生体重可增加婴儿死亡风险和新生儿疾病发生的风险。目前针对孕妇OSAHS的发生与胎儿生长异常关系的研究多以生长受限为主要切入点。研究显示,中度至重度OSAHS孕妇发生胎儿生长受限的概率更高(P<0.01)[33]。有学者发现,孕妇OSAHS的发生率与胎儿宫内生长受限呈正相关,与非OSAHS孕妇相比,OSAHS孕妇胎儿宫内生长受限的发生率更高[35]。另有研究结果显示,打鼾孕妇分娩低出生体重儿的概率明显高于非打鼾孕妇[33]。然而,亦有研究报告,与肥胖和正常体重对照组妇女相比,OSAHS妇女分娩大于胎龄儿的比例更高[36],提示大于胎龄儿的出生可能与妊娠期OSAHS有关。OSAHS和睡眠呼吸障碍可增加胎儿胎盘的氧化应激,并对胎儿发育产生不利影响[15]。但一项Meta分析结果表明,妊娠期呼吸睡眠障碍及OSAHS与新生儿出生体重无显著相关性[2]。

4 妊娠期OSAHS的治疗

美国医师学会指南鼓励所有被诊断为OSAHS的超重和肥胖患者减肥,同时推荐将持续气道正压治疗作为确诊OSAHS的患者的初始治疗方案[37]。持续气道正压治疗可以有效地改善OSAHS孕妇呼吸道通气不足、组织缺氧、低氧化应激及炎症反应,从而有效地改善妊娠结局。研究表明,持续气道正压治疗可以降低OSAHS孕妇的呼吸紊乱指数,提高其最低氧饱和度,持续改善胎儿宫内生长发育情况[38]。有资料显示,对确诊OSAHS的孕妇进行早期干预可有效控制妊娠期高血压疾病的发生[39]。

综上所述,由于妊娠期生理激素的变化,孕妇气道阻塞增加,睡眠呼吸障碍性疾病的发生率升高。孕期发生OSAHS与多种因素相关,肥胖被公认为其中的一个高危因素,其次是子痫前期。此外,家族史、甲状腺功能低下、孕前高血压、糖尿病均为妊娠期睡眠呼吸障碍发生的高危因素。孕期合并OSAHS与不良妊娠结局有关,是一系列母婴不良结局的危险因素,可引起妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、产后出血,胎儿早产、死产、生长受限,低出生体重及新生儿窒息等。持续气道正压治疗可以改善OSAHS孕妇呼吸道通气不足的情况,改善组织缺氧、低氧化应激及炎症反应,从而有效改善妊娠结局。