低T3综合征是一种机体生理性保护反应，不是甲状腺机能减退

曹艳丽,那开宪（.北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心,北京 0003;.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 0000）

低T3综合征（LT3）在临床上十分常见，主要表现为游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平降低，游离甲状腺素（FT4）水平处于参考值范围内或降低，促甲状腺激素（TSH）水平一般正常。研究表明，在急重症或慢性消耗性疾病患者中，约有44%的患者伴有甲状腺激素水平异常，其中以LT3最为常见，且其与患者的预后及远期生存率密切相关。在临床实践过程中，笔者发现有的医生将LT3误当做甲减治疗，这是十分危险的，其不仅不能缓解病情，反而还会导致原发病加重。正如笔者在某社区医院会诊时遇到的一个典型病例。

病例

某患者，女性，68岁，因“反复胸闷、胸憋、气短、心悸2年余，再发1周”于2021年6月9日入某社区医院住院治疗。5年前，该患者因心前区疼痛、伴气短到某医院急诊科就诊，诊断为急性前壁心肌梗死，医生在其病变血管内放置了一个支架，术后一直按正规冠心病二级预防治疗。两年前，该患者因劳累后感到胸闷、胸憋、气短、心悸到某大医院就诊，诊断为急性心力衰竭住院治疗。经强心、利尿、扩张血管等措施治疗后，心力衰竭得以控制。住院期间，做冠状动脉造影术显示：支架通畅，左前降支中段及右冠状动脉中段狭窄60%-70%，未进行干预。医生对其仍按冠心病二级预防长期治疗。在此之后，患者常常在劳累、感染及情绪诱因下发生胸闷、胸憋、气短、心悸等不适，多次到医院就诊，诊断为心功能不全。按心功能不全治疗后病情得以控制，但在劳累、感染等因素下心功能不全仍常反复发作。患者曾经做心脏超声心动图显示LVEF呈进行性下降，LVEF61%→55%→48%。一直服用地高辛、依姆多、双氢克尿塞、安体舒通及万爽力控制心力衰竭。半年来患者多次尿常规检查发现尿蛋白+-++，肝肾功能均正常，在常规门诊随访，做24小时动态血压监测诊断为原发性高血压，医生给予科素亚治疗，血压得以控制。一周前因发热、咳嗽、咳痰伴心悸、气短、胸憋、胸闷来社区医院就诊，入院查体，血常规显示白血球高，拍胸片提示右下肺炎，NTpro-BNP1800pg/ml，以肺炎、心力衰竭住院。患者否认脑血管病、肾炎、糖尿病、慢性气管炎、肝炎、结核等病史，否认药物过敏史及冠心病家族史。实验室检查：血常规：WBC13.98×109/L，N78.4%，余项正常。心肌酶谱、血脂、肝肾功能及电解质均正常。甲状腺功能：FT32.3pmol/L↓（参考值3.5-6.5pmol/L），FT421.6pmol/L（参考值11.5-22.7pmol/L），TSH2.642μIU/mL（参考值，女，非妊娠0.55-4.78pmol/L），甲状腺球蛋白抗体（aTG）＜15IU/mL（参考值0-40IU/mL），抗甲状腺过氧化酶抗体（aTPO）＜28IU/mL（参考值0-60IU/mL）。甲状腺超声显示双侧可见黄豆大小甲状腺结节数个，边缘清楚，无血流、无钙化。做心脏超声心动图提示左心房大，室间隔1.14mm，左室舒张末内径58mm，LVEF49%。心电图显示窦性心律，心率78次/分，V1-V4导联陈旧性Q波伴ST-T缺血性改变，下壁导联ST-T缺血性改变。入院后患者经消炎、祛痰、吸氧、强心、利尿、扩张血管、服用优甲乐等措施治疗，两周后心力衰竭、感染得以控制，但是患者一直感到胸闷、气短、乏力，活动后明显。

因患者治疗效果差，社区医生请笔者会诊。在细致检查了患者并看了一系列检查结果之后，笔者判断该患者所患疾病是缺血性心脏病，慢性心功能不全失代偿，射血分数轻度降低心力衰竭，在肺部感染基础上诱发慢性心功能失代偿。从化验报告看，该患者没有甲状腺功能减低，属低T3综合征。低T3综合征并非甲状腺本身病变，而是因炎症、营养不良、心功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤、糖尿病、肝脏疾病等全身疾病以及药物等因素导致患者循环甲状腺激素水平减低，是机体的一种保护性反应。治疗主要针对原发疾病治疗，禁忌服用优甲乐。社区医生表示，他们见过某些上级医院的医生将低T3综合征按照甲状腺功能低下治疗，给予患者服用优甲乐。对此，笔者指出，目前对于低T3综合征是否使用优甲乐是有争议的，少部分人认为对于低T3综合征患者，由于疾病本身T3水平低下，给予小剂量优甲乐对疾病恢复有益。但这些研究报道仅限于原发的心肺疾病，缺乏大样本的临床数据，尚需多中心、大样本、随机对照研究加以印证。目前建议甲状腺激素替代治疗都不应被推荐应用于低T3综合征的治疗。该患者属于射血分数轻度降低心力衰竭，而且是窦性心律，笔者不主张其服用地高辛，而应服用β受体阻滞剂控制心室率，β受体阻滞剂对改善心功能、改善预后及降低心脏性猝死有明显效果。患者在服用地高辛情况下心率78次/分，笔者建议选用富马酸比索洛尔，并以6.25mg/bid开始服用，注意血压及心率变化，心率以静息状态下60次/分为宜，血压以＞100/60mmHg为标准，以这两项标准调整富马酸比索洛尔剂量。此外，笔者还建议以达格列净替代科素亚，达格列净可改善心功能、肾功能，而且还能够减少尿蛋白、减轻体重、降低血压。最后，笔者特别强调，患者目前炎症及心功能得以控制，应鼓励患者每天保持适量下地行走，最好以六分钟步行试验指导患者活动量。社区医院医生按照笔者的建议给予患者治疗，三个月后，该患者心功能得以改善，每日坚持活动，未再发生胸闷、气短、心悸等心功能不全症状。

教训

①低T3综合征并非甲状腺本身病变，不能当成甲减治疗，应针对原发疾病进行治疗。

②国内外更新急慢性心衰诊疗指南，LVEF在41%-49%被定义为射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）。对于HFmrEF或LVEF为41%-49%的患者，应首先根据需要选择SGLT-2抑制剂（2a，B-R）和利尿剂进行治疗。SGLT-2抑制剂除了具有降糖作用外，还具有降压、减体重、降尿酸、降血脂及改善心肾功能作用。

③近些年来，地高辛临床应用范围与以往比较更严格。在《洋地黄类药物临床应用中国专家共识2019》中对洋地黄类药物的临床应用给出了推荐：心力衰竭：应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；心衰症状严重的HFrEF患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（Ⅱa，B）。心力衰竭伴房颤：地高辛可用于房颤患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

什么是低T3综合征，如何诊断

低T3综合征指的是既往无甲状腺基础疾病的患者，由于一些严重的全身性疾病（如恶性肿瘤、营养不良、感染性疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病等）、手术、应激状态、药物等因素致使下丘脑-垂体甲状腺轴功能紊乱，导致血液循环中甲状腺激素水平发生异常改变，这种改变主要表现为患者的血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）降低，和（或）三碘甲状腺原氨酸（T3）降低，游离甲状腺素（FT4）和甲状腺素（T4）正常或偏低，促甲状腺激素（TSH）正常，且临床上无甲状腺功能减退表现的一组综合征。据报道，在严重急性非甲状腺疾病中，低T3综合征的发病率为32.6%，而在严重慢性非甲状腺疾病中，其发病率为20.6%，比率都比较高。低T3综合征的诊断主要根据原发疾病的临床表现、严重程度、实验室检查及甲状腺激素变化的动态观察来确定。若患者存在严重的消耗性疾病（如恶性肿瘤、严重感染、重度营养不良、肝硬化、肾功能不全、严重创伤及大手术等），血清TT3、FT3降低，血清rT3升高，血清TT4、FT4及TSH正常或略低，同时排除原发性或继发性甲减后，即可诊断为低T3综合征。

低T3综合征诊断的临床意义

临床研究显示，低T3综合征与各种危重症关系密切，如脑外伤、严重肾疾病、心力衰竭、呼吸衰竭、严重创伤及大手术等，由于这些疾病致使T4在末梢组织转化成T3的酶活性受到抑制，T4转换T3减少，反T3（rT3）升高，这种转换异常有利于减少重症患者能量代谢，防止消耗增多，是一种机体生理性保护反应。在原发疾病治疗缓解后，甲状腺功能可以恢复。如果患者病情加重，进一步发展可形成低T4综合征，低T4综合征致死率高。如果把这种情况误当成“甲减”而给予甲状腺激素替代治疗，反而会适得其反，致使病情加重。低T3综合征诊断具有评估疾病严重程度的价值，对治疗效果和预后判断具有一定的临床意义。低T3综合征患者的预后主要取决于原发病，低T3是预后不良的信号，若同时伴有T4降低，则患者预后更差，病死率甚高。故临床上，医生可以通过对重症病人监测甲功水平来协助判断患者的治疗效果及预后。

低T3综合征发病机制

低T3综合征发病机制目前尚不十分明确，可能与以下机制有关：①下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPT）异常：正常甲状腺功能的维持主要由HPT轴调节，HPT轴由经典的内分泌反馈环控制，维持甲状腺素分泌的相对恒定。生理情况下，机体中枢神经系统调控下丘脑释放促甲状腺激素释放激素（TRH），TRH调节腺垂体促甲状腺激素（TSH）的生成，而TSH则刺激甲状腺细胞分泌T4和T3，T3、T4可反馈抑制TRH、TSH分泌。一般来讲，严重创伤、休克及脓毒血症、长期禁食等各种危重病因会导致机体发生应激反应，激活神经内分泌系统，从而导致HPT轴的变化，抑制TSH释放，使TT4生成减少，同时干扰甲状腺素与甲状腺结合球蛋白（TBG）结合，抑制TT4向TT3的转化，使T4转化为无活性的rT3，引起低T3综合征。②5'脱碘酶活性抑制：甲状腺作为内源性T4的唯一来源，以20∶1的比值分泌T4与T3。20%的T3来自于甲状腺分泌，80%的T3由外周T4转换而成。T4经5'脱碘酶脱碘生成T3，经5'脱碘酶脱碘生成rT3，机体根据需要将T4转化为T3。因甲状腺素的生理作用基本由T3发挥，而T4转化成rT3则活性基本消失，故5'脱碘酶成为了机体对代谢调控的重要调控点。当机体出现严重全身性疾病如严重创伤、手术、恶性肿瘤、严重感染、重度营养不良、重要脏器功能衰竭等，白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）及白细胞介素-6（IL-6）等各种炎性因子大量分泌，使5'脱碘酶活性受到抑制，导致T3生成减少。③细胞因子的参与：IL-1、TNF-α及IL-6等细胞因子过多分泌与低T3综合征密切相关，不仅使5'脱碘酶活性受到抑制，导致T3生成减少，且大量失控的炎症介质会使机体T3消耗过多。此外，研究还发现，炎症相关因子能够以垂体为作用点抑制HPT轴，导致TSH分泌节律紊乱或者分泌量减少，从而引起甲状腺功能异常。④硒缺乏：硒元素作为一种微量元素，主要参与1型脱碘酶（D1）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的作用。硒水平降低会减弱机体抵御自由基氧化损伤的能力，损伤甲状腺细胞。此外，硒元素以硒蛋白的形式存在于1型脱碘酶的活性中心，是碘的接受者，硒缺乏会导致T4向T3转化减少。⑤年龄：有研究显示，高龄患者更容易发生低T3综合征。随着年龄增长，机体甲状腺组织会萎缩，机体甲状腺素受体的敏感性也下降，故在各种疾病、创伤等情况下更易发生低T3综合征。⑥甲状腺激素结合蛋白的改变：T3和T4释放入血后，以两种形式在血液中运输，即与血液中蛋白质结合和呈游离状态，两者之间可互相转变，保持动态平衡，以满足机体需要。血浆白蛋白能与多种化合物结合，其中包括脂肪酸，后者能替代甲状腺激素而与甲状腺激素结合球蛋白（TBG）结合。低T3综合征患者血浆白蛋白降低，故脂肪酸对T3、T4的竞争力增加。此外，重症疾病时的应激状态会抑制肝产生TBG，影响甲状腺激素与TBG的结合，使甲状腺激素浓度下降。

低T3综合征与甲减如何鉴别

低T3综合征患者主要是T3降低，rT3升高，T4大多正常（注：危重病人T4也可能降低），TSH正常或略低。而原发性甲减患者尽管T3、T4也降低，但rT3正常，TSH往往显著升高，两种病症可由此鉴别。判断原发性甲减最敏感的指标是TSH，通常是明显增高，而低T3综合征时TSH被抑制，但当TSH正常或轻度增高时，则要根据具体病情判断。临床上只有极少数低T3综合征患者TSH在正常水平以上，且甲减患者T4比T3下降发生早且下降幅度大，而低T3综合征时T4与T3变化的规律与甲减恰好相反。倘若患者在甲减的基础上同时合并心衰、肝肾功能不全、急性肾上腺皮质功能减退、糖尿病酮症酸中毒等严重疾病，而不及时治疗甲减，将造成严重后果。另一方面，将低T3综合征误诊为甲减而给予甲状腺激素治疗又会导致疾病的恶化甚至死亡。

低T3综合征与继发性甲减的鉴别

对低T3综合征与继发性甲减的鉴别十分重要，因为对这两种疾病所采用的治疗方法截然不同。继发性甲减系由垂体病变引起，此类患者往往有多种垂体内分泌细胞受损，故除了TSH降低之外，还有脑垂体的其他相关激素发生变化，如促肾上腺皮质激素（ACTH）、促性腺激素（卵泡刺激素FSH、黄体生成激素LH）等分泌减少，此外，血、尿皮质醇水平也相应降低，MRI检查可有垂体肿瘤、坏死、空泡蝶鞍综合征等异常发现；而低T3综合征患者血皮质醇水平正常或升高，而促肾上腺皮质激素（ACTH）及促性腺激素（FSH、LH）均正常，更重要的是患者反T3（rT3）显著升高，脑垂体MRI检查则报告正常，此外，患者还有原发疾病的临床症状，这些均有助于二者的鉴别。

低T3综合征是否需要甲状腺激素治疗

低T3综合征患者是否需要甲状腺激素治疗至今仍是一个有争议的话题。多数学者认为，低T3综合征是危重疾病状态下机体代偿性降低能耗的一种保护性机制。对于低T3综合征，关键是治疗原发病，而不主张用甲状腺激素替代治疗。因为低T3血症是患者对恶劣生存环境的适应性变化，有利于机体通过减慢代谢、节约能耗而渡过危机。如果人为补充甲状腺激素，提高机体的代谢率，可能会破坏这种适应性变化，反而对机体不利。随着原发病的好转，甲状腺素一般可恢复。少数学者认为，低T3综合征可能是严重疾病损伤性结果，是重症患者不良预后的预测因子。不少证据提示改善低T3状态可有效改善患者的预后。应用甲状腺素片可以改善预后，认为危重症患者细胞核T3受体增多，集聚更多的T3以满足机体代谢需要，造成血中T3水平下降，实际是T3相对不足的表现，应该进行补充甲状腺激素的治疗。由于相关研究报道的临床数据仍有限、不够全面，因此，对于低T3综合征，关键是治疗原发病，而不主张用甲状腺激素替代治疗。