中药当归的药理作用及机制研究进展

郭双岩，梁 旗，吕洁丽，张来宾

(新乡医学院药学院,河南 新乡 453003)

中药当归在我国的应用已有3 000多年的历史,其在汉代的《神农本草经》中首次被记载。当归又称为云归、秦归,为伞形科植物当归Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根[1]。当归主要产于我国甘肃,尤以甘肃岷县所产产量为多,其次产于云南、四川、湖北等地区。当归是中医临床常用的一种中药材,其味甘、辛,性温,入肝、心、脾经,具有补血活血、调经止痛和润肠通便等功效[2-3]。当归的主要化学成分为挥发油、有机酸、多糖类以及香豆素类等,其中挥发油和多糖类化学成分是当归的主要活性物质。当归具有促进造血、抗凝血、降血压、抗炎镇痛、抗氧化、抗肿瘤、保肝护肾等广泛的药理作用。近年来,针对当归的药理作用及机制相关研究不断深入。本文对中药当归的药理作用及机制研究进展进行综述,以期为当归的资源开发和临床应用提供参考。

1 当归对血液及造血系统的作用及机制

1.1 促进造血

当归被称为“补血要药”,具有促进机体造血的作用。体内的造血过程是细胞增殖、分化和释放的复杂过程,当归促进造血的机制包括促进造血细胞的生成、增殖及分化、抑制造血细胞的凋亡、抑制氧化应激和改善血液生物化学标志物水平等。LIU等[4]研究表明,当归多糖(Angelicasinensispolysaccharides,ASP)是当归促进造血作用的主要成分,ASP通过刺激白细胞介素(interleukin,IL)-6和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的分泌促进失血小鼠的造血功能,并促进失血小鼠的血红蛋白水平恢复,且小鼠骨髓细胞的集落形成能力也显著增强。运动性贫血是在运动员中常发生的一种持续且严重的疾病,主要是由剧烈运动引起的氧化应激和铁调素上调造成的。CHANG等[5]研究发现,当归醇提取物(主要由阿魏酸、Z-藁本内酯和Z-正丁烯基苯酞组成)可通过提高运动性贫血雌性Wistar大鼠红细胞计数、血红蛋白水平及血细胞比容,改善大鼠前肢握力和运动引起的贫血;通过降低血清铁调素-25和血清铁水平来调节铁代谢;此外,当归醇提取物还可降低运动性贫血大鼠肝损伤标志物血清丙氨酸氨基转移酶水平,并促进肝脏中抗氧化酶过氧化氢酶表达;表明当归醇提取物可通过上调机体抗氧化能力和下调铁调素-25表达来改善Wistar大鼠的运动性贫血。

当归还可通过抑制造血细胞的衰老和凋亡发挥促进造血作用。LIU等[6]研究表明,ASP可促进骨髓抑制小鼠造血和血小板生成,这种作用可能与ASP的抗凋亡活性有关,并可能涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途径。MU等[7]研究发现,ASP处理可防止衰老小鼠模型中造血干细胞/祖细胞衰老,降低血清中晚期糖基化终末产物水平,并促进多向造血祖细胞形成,表明ASP可通过抑制造血干细胞/祖细胞衰老发挥对造血系统的保护作用。

1.2 抗凝血

有研究表明,与生理盐水组比较,阿魏酸中剂量组(15 mg·kg-1)和高剂量组(30 mg·kg-1)大鼠的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间和凝血酶时间均明显延长;此外,低、中、高剂量阿魏酸均可显著减轻大鼠动静脉旁路血栓干重和湿重,提高血栓抑制率,从而达到抗血栓的作用;表明阿魏酸具有显著抗血栓作用,其抗血栓的作用可能与改善凝血功能、血小板聚集黏附功能有关[8]。YANG等[9]从当归地上部分分离出2种α-蒎烯衍生物并进行了体外抗凝试验,结果显示,2种α-蒎烯衍生物均表现出弱的抗凝血酶活性和强的抗血小板聚集活性。此外,本课题组从当归根中分离出的2种新的苯酞衍生物当归内酯A和B均表现出体外抗凝血活性,其中当归内酯A可降低纤维蛋白原水平,当归内酯B可显著延长凝血酶时间和活化部分凝血活酶时间,并显著降低纤维蛋白原水平[10]。以上研究表明,当归具有抗凝血作用。

1.3 调节血管生成

当归在中医临床被广泛用于治疗心血管疾病。血管生成在心血管疾病的发病机制中起着重要作用。LAM等[11]研究发现,当归提取物可通过促进血管内皮细胞生长因子、p38和c-Jun氨基末端激酶1/2的表达,发挥促进血管生成的作用。另有文献报道,当归挥发油可抑制人脐静脉内皮细胞增殖、迁移和毛细血管样管的形成,从而发挥抗血管生成作用;挥发油中的活性成分之一正丁烯基苯酞可通过抑制细胞周期进程和诱导细胞凋亡发挥抗血管生成作用,其机制与p38和细胞外信号调节激酶1/2(extracellular-signal regulated protein kinase 1/2,ERK1/2)信号通路的激活有关[12]。以上研究表明,当归中同时含有抗血管生成和促血管生成的成分,这对于开发新型血管生成调节剂以及当归的正确使用具有重要意义。

2 当归对免疫系统的作用及机制

当归可通过促进T细胞、B细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞的增殖,促进细胞因子如一氧化氮(nitric oxide,NO)和肿瘤坏死因子-α的产生,从而调节免疫系统[13]。WANG等[14]从当归中分离出4种多糖(CAPS30、CAPS50、CAPS70和CAPS80)和总多糖,且研究发现,这5种多糖具有不同的免疫增强活性,可引起淋巴细胞增殖,并上调外周血淋巴细胞的干扰素-γ、IL-2、IL-6和肿瘤坏死因子-α分泌,其中CAPS70的免疫增强活性最高。WANG等[15]研究发现,适宜浓度的ASP(体外31.5～1 000.0 mg·L-1,体内 0.05～1.00 g·kg-1)在体内外均可提高正常Kupffer细胞的免疫功能,主要机制为:其可增强Kupffer细胞的吞噬功能,并增加细胞内酸性磷酸酶活性和NO、肿瘤坏死因子-α的释放,但高剂量ASP会使NO和肿瘤坏死因子-α等免疫因子过度分泌,从而间接导致肝实质细胞损伤。从当归中分离的酸性多糖组分可通过增强诱导型一氧化氮合酶基因表达和Toll样受体4 mRNA表达,诱导巨噬细胞产生NO和分泌肿瘤坏死因子-α,从而增强机体非特异性免疫功能[16]。有研究表明,ASP可通过调节辅助性T细胞1和辅助性T细胞2相关细胞因子的表达发挥免疫调节作用,并促进脾细胞、巨噬细胞和T细胞的增殖,其机制可能为:ASP首先激活参与非特异性免疫的巨噬细胞和自然杀伤细胞,从而继发性地影响辅助性T细胞[17]。总之,ASP可作为免疫增强剂,影响非特异性和特异性免疫系统。

3 当归的抗炎作用及机制

当归可通过影响多种炎症相关信号通路和介质发挥抗炎作用[13]。当归主要通过阻断炎症信号通路中相关蛋白、基因的表达以及核转位来抑制炎症介质的释放,降低免疫细胞的免疫活性而发挥抗炎作用[18]。ZHOU等[19]使用ASP处理脂多糖诱导的HT22细胞炎症模型,结果发现,ASP可通过上调HT22细胞中的微RNA-10a表达、抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)水平、抑制Janus激酶2/信号传导及转录激活蛋白3通路,减少脂多糖诱导的炎症损伤。此外,ASP可剂量依赖性地下调环氧合酶1表达,从而对脂多糖诱导的PC12细胞损伤发挥抗凋亡和抗炎作用[20]。

骨关节炎是一种进行性和退行性疾病,其临床特征是关节软骨退化和骨赘形成。炎症、氧化应激和机械应激等多种因素可导致软骨细胞凋亡。QIN等[21]研究发现,从当归中提取的酸性多糖APS-3c可通过上调聚集蛋白聚糖基因和糖基转移酶的表达,促进大鼠骨关节炎体内模型软骨细胞和IL-1β诱导的骨关节炎体外模型软骨细胞合成蛋白聚糖,从而改善大鼠骨关节炎。WEN等[22]研究发现,APS-3c可促进胰岛素样生长因子-1基因、胰岛素样生长因子-1受体基因、尿苷二磷酸糖合成酶基因的表达,促进软骨细胞中尿苷二磷酸-木糖和糖胺聚糖的合成,从而保护大鼠软骨免受骨关节炎的损伤。ASP还可以减少硝普钠诱导的软骨损伤,并以细胞周期蛋白D1和p21依赖的方式增强软骨细胞的增殖;此外,ASP也可通过激活软骨细胞中的ERK1/2依赖性自噬,抑制软骨细胞凋亡[23]。因此,ASP可能是治疗骨关节炎的一种有前途的天然药物。

刀豆蛋白A是一种T细胞有丝分裂原,可激活T细胞增殖并产生促炎细胞因子,包括肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ和IL-6[24]。WANG等[25]使用刀豆蛋白A诱导肝衰竭小鼠模型, 研究结果发现,与未注射ASP的肝衰竭模型小鼠比较,ASP预处理可显著降低肝衰竭小鼠血清中促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ、IL-2和IL-6)水平,表明ASP预处理可减轻小鼠的肝脏炎症损伤。哮喘是一种慢性炎症性疾病,辅助性T细胞17参与哮喘等疾病的炎症反应过程。有研究发现,当归挥发油可抑制IL-17、维甲酸相关核孤儿受体γt的过度表达,从而调节辅助性T细胞17免疫活性,发挥平喘作用[26]。总之,当归可通过影响多种炎症相关通路和介质来发挥抗炎作用,可作为治疗炎症的潜在药物。

4 当归的抗氧化作用及机制

体内多种内源性和外源性过程都能够产生活性氮氧化物,活性氮氧化物和抗氧化防御系统失衡会导致氧化应激,抗氧化剂治疗对于氧化应激所致的疾病有很好的疗效。当归可以通过抑制和清除自由基以及增加抗氧化酶活性发挥抗氧化作用。ZHUANG等[27]研究发现,ASP可通过体外抗氧化、抗凋亡和抗炎作用,保护大鼠软骨细胞免受过氧化氢诱导的氧化应激和所致的细胞损伤,其机制可能为ASP上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ、聚集蛋白聚糖、Ⅱ型胶原的表达,并降低人软骨细胞中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和诱导型一氧化氮合酶的含量,从而减少细胞外基质的降解,保护软骨细胞免受氧化应激[28]。俞诗源等[29]研究发现,麻黄素可通过降低小鼠肝组织的抗氧化能力和激活NF-κB、肿瘤坏死因子-α的表达导致小鼠肝损伤;ASP能够清除麻黄素所致肝损伤小鼠体内多余的自由基,提高肝组织的总抗氧化能力和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化物酶活性,抑制NF-κB和肿瘤坏死因子-α在肝组织中的表达,从而减轻麻黄素所致的肝损伤。LEI等[30]研究发现,ASP不仅能保护PC12神经元免受过氧化物酶诱导的细胞毒性,还能减少细胞凋亡和细胞内活性氧水平。综上所述,ASP可通过减少氧化损伤、增加抗氧化酶活性、抑制细胞凋亡和自噬、增强细胞抗氧化能力发挥抗氧化作用,为天然抗氧化药物的新选择。

5 当归的降压作用及机制

高血压病是最常见的慢性病之一,可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害,是心血管疾病导致死亡的最重要的可控危险因素[31-32]。魏惠平[33]研究表明,当归醇提取物可通过调节p38/丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1/叉头框蛋白1/维甲酸相关核孤儿受体γt /IL-23R介导的辅助性T 细胞17/调节性 T细胞平衡,降低自发性高血压大鼠血压,防治肝肾损伤,并改善其内皮功能、逆转心肌重塑。

血管内皮功能障碍也与高血压发病机制相关,多项研究表明当归可以调节血管内皮功能从而改善高血压病。江华等[34]通过动物实验发现,当归挥发油可以通过调节自发性高血压大鼠血压、胸主动脉血管内皮组织中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶信号通路来发挥降压作用。还有文献报道,当归挥发油能够降低血清中肾素和血管紧张素Ⅱ水平从而实现降压,其降压作用可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关[35]。此外,当归还能通过调节脂代谢抑制动脉粥样硬化从而发挥降压作用。曲强等[36-37]研究发现,当归挥发油可通过上调Tribbles 假激酶1、Toll样受体3 mRNA水平以及TNFAIP8L2、AHSG基因的表达水平调节自发性高血压大鼠脂代谢,抑制动脉粥样硬化,从而达到降压作用。

6 当归的其他药理作用及机制

6.1 抗肿瘤

当归抗肿瘤的主要活性成分是ASP,当归在体内、外试验中均表现出显著的抗肿瘤活性。在体内,ASP主要通过刺激宿主免疫系统和抑制癌细胞黏附,抑制肿瘤细胞生长和转移。SHANG等[38]研究发现,当归总多糖在体内对小鼠S180、EAC和L1210肿瘤细胞均有抗肿瘤作用,在体外可抑制肝癌细胞的侵袭和转移能力。LIU等[39]研究发现,ASP可呈剂量依赖性地抑制急性粒细胞白血病CD34+CD38-细胞增殖,同时不影响正常的造血干细胞和祖细胞;此外,ASP对人白血病K562细胞系,特别是富含白血病干细胞的CD34+CD38-细胞具有细胞毒性作用。WANG等[40]研究发现,ASP呈剂量和时间依赖性地显著抑制人白血病K562细胞系的增殖,其机制可能为ASP增强促红细胞生成素介导的JAK2/信号传导及转录激活蛋白5信号通路。

在体外,当归可抑制癌细胞增殖和诱导癌细胞凋亡。CAO等[41]从当归中分离出一种新的多糖APS-1d,并发现APS-1d可抑制人宫颈癌HeLa细胞增殖,并诱导HeLa细胞凋亡,其机制主要涉及内在线粒体途径的激活。YANG等[42]研究发现,ASP可抑制神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y的存活、迁移和侵袭,并可诱导SH-SY5Y细胞凋亡。此外,ASP还可诱导T47D乳腺癌细胞凋亡,可能通过诱导环腺苷反应元件结合蛋白过度表达,诱导凋亡相关信号通路活性[43]。KAMPA等[44]研究表明,当归中的有机酸成分阿魏酸对人乳腺癌T47D细胞具有抑制增殖和诱导凋亡作用,且呈时间、剂量依赖性。LANG等[45]研究发现,Z-藁本内酯可通过调节线粒体电位和其他来源的氧化应激诱导人卵巢癌细胞OVCAR-3细胞凋亡。

6.2 抗动脉粥样硬化

当归中的有机酸成分阿魏酸具有抗动脉粥样硬化的作用。当归抗动脉粥样硬化的作用机制主要是改善高脂血清对血管内皮细胞形态结构的损伤,逆转高脂血清所致的内皮细胞中转化生长因子β1表达降低和碱性成纤维细胞生长因子表达增加[46]。GU等[47]研究发现,阿魏酸可通过上调磷酸腺苷依赖的蛋白激酶α亚基的磷酸化和下调固醇调节元件结合蛋白1、乙酰辅酶A羧化酶1的表达,改善脂质代谢;调节肠道微生物群和粪便代谢物的组成;表明阿魏酸能通过腺苷酸激活蛋白激酶α/固醇调节元件结合蛋白1/乙酰辅酶A羧化酶1途径调节肠道微生物群和脂质代谢,从而显著改善动脉粥样硬化损伤。

6.3 保肝护肾

药物滥用、化学品使用、高脂血症、酒精等因素可导致肝细胞损伤,机体代谢调节失衡,能量调节紊乱,肝脏受损。ASP对各种原因引起的肝损伤具有不同程度的保护作用。刘永琦等[48]研究表明,ASP对镉染毒大鼠的免疫损伤和肝损伤具有明显的保护作用,其机制可能与增强免疫功能、调节酶活性和细胞凋亡相关蛋白有关。WANG等[49]通过体内外实验发现,ASP可通过IL-22/信号传导及转录激活蛋白3途径抑制肝星状细胞的活化,从而有效缓解慢性肝纤维化。MA等[50]通过体内外实验表明,ASP可显著降低三酰甘油、总胆固醇、丙氨酸氨基转移酶、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,减少脂质积累和脂肪再生,改善肝脏脂质变性。以上研究表明,当归可通过抗氧化和抗炎机制减轻氧化应激和炎症因子引起的肝损伤,同时也可以减少肝脏脂肪的积累,具有肝脏保护作用。

中药复方制剂黄芪当归合剂在改善蛋白与脂质代谢、肾病综合征以及延缓慢性肾衰竭进展等方面的肾脏保护作用已被大量实验研究证实。赵雅妮等[51]研究发现,黄芪当归合剂可以减少慢性嘌呤霉素肾硬化模型大鼠尿蛋白水平,改善肾功能;减轻肾组织病理损伤,尤其是显著降低小管间质损伤指数;显著减少间质细胞外基质聚集;表明黄芪当归合剂具有肾脏保护作用。鲁盈等[52]发现,黄芪当归合剂可明显降低肾小球硬化大鼠模型中总胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、载脂蛋白A1、载脂蛋白B100水平,表明黄芪当归合剂能通过有效降脂防治肾小球硬化和肾功能损伤。另有研究表明,当归可以减少顺铂诱导的细胞凋亡,并通过增强细胞增殖和迁移来促进肾小管再生[53]。慢性肾脏疾病以间质纤维化和肾小管上皮细胞萎缩增加为特征,肾小管间质纤维化是慢性肾脏疾病常见的发病过程[54]。黄芪当归合剂可延缓肾纤维化的进展和肾功能的恶化,与依那普利的效果相当,其机制不是通过阻断肾内肾素-血管紧张素系统,而是通过抑制转化生长因子β1和骨桥蛋白的过度表达、减少浸润巨噬细胞和更少地激活肾脏固有细胞来发挥作用[55]。

6.4 改善缺血性脑卒中

刘煜敏等[56]选择1 404例急性脑梗死患者为研究对象,其中692例患者使用当归注射液治疗,390例患者使用丹参注射液治疗,322例患者使用低分子右旋糖酐治疗,治疗后总有效率分别为78.7%、63.6%和59.3%,使用当归注射液患者的神经功能恢复效果优于其他2组,表明当归对急性脑梗死患者具有治疗作用,尤其可改善患者的神经功能。此外,有文献报道,当归注射液联合针灸治疗可显著改善脑卒中后遗症患者的神经功能[57]。张光毅等[58]研究表明,当归内酯可减少大脑卒中动脉闭塞大鼠的梗死面积和神经损伤症状,并可减少缺血组织中诱导型一氧化氮合酶和NO的表达。CHENG等[59]研究发现,当归提取液处理对缺血再灌注损伤大鼠具有神经保护作用。活化的小胶质细胞在调节卒中后免疫和炎症反应中起着重要作用,其不仅在缺血环境中释放肿瘤坏死因子-α、IL-1β、IL-6等炎症因子,还产生其他潜在的细胞毒性分子,如NO、活性氧等[60]。研究表明,人参和当归联合治疗短暂性大脑中动脉闭塞大鼠,可抑制卒中后Nod样受体蛋白3炎症小体的激活和小胶质细胞焦亡,其机制为改善线粒体动力相关蛋白介导的线粒体分裂以减轻脑损伤[61]。

6.5 促进成骨细胞增殖和分化

骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病,其特征是骨量低和骨微观结构被破坏,这可能导致骨脆性增强。成骨细胞是骨形成过程中的重要功能细胞,与骨基质的合成、分泌和矿化有关,成骨细胞增殖和分化的研究对骨质疏松症的临床治疗具有重要意义。XIE等[62]研究表明,ASP可通过调节长链非编码RNA H19促进间充质干细胞增殖和成骨细胞分化。YANG等[63]研究发现,藁本内酯显著改善了泼尼松龙对斑马鱼骨形成的抑制作用,其机制为藁本内酯促进成骨细胞分化,包括成骨前细胞系MC3T3-E1和骨髓间充质干细胞的分化。以上研究表明,当归可促进成骨细胞增殖和分化,为当归治疗骨质疏松症提供了参考依据。

6.6 调节子宫平滑肌

当归自古作为妇科之要药,具有调经止痛之功效,主治妇人漏下绝子,女人沥血、腰痛、崩中、月经不调等症。当归治疗原发性痛经的主要成分是挥发油。痛经主要是由于子宫平滑肌的剧烈收缩所致,引起经前、经期及经后腹痛。刘琳娜等[64]研究发现,与给予生理盐水的痛经模型小鼠比较,给予当归挥发油可明显降低痛经模型小鼠的扭体次数,并降低催产素所致离体子宫的子宫平滑肌收缩幅度和收缩频率,提示当归挥发油可通过镇痛和抗子宫平滑肌痉挛治疗痛经。肖军花等[65-66]研究发现,由于当归挥发油不同成分对子宫收缩功能的影响不同,故呈现小剂量兴奋、大剂量抑制的双向性特征;经药效学筛选,从当归挥发油萃取出的中性非酚性部位A3为抑制子宫收缩的最佳活性部位,且其效价强度较总挥发油约高4倍;进一步研究发现,A3的抗子宫平滑肌收缩作用与其抑制前列腺素F2α下游p42/44 MAPK-Cx43信号转导途径有关。

6.7 抗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病,严重影响老年人的认知功能。淀粉样蛋白-β是阿尔茨海默病的病理标志物,其以浓度依赖性的方式降低神经2A细胞的生存能力。HUANG等[67]研究表明,使用当归提取物减轻了淀粉样蛋白-β引起的小鼠脑神经瘤细胞的功能障碍,当归提取物保护细胞活力免受淀粉样蛋白-β诱导的氧化损伤的影响,从而预防淀粉样蛋白-β相关氧化应激诱导的神经毒性,表明当归在预防阿尔茨海默病中具有潜在作用。ZHANG等[68]研究表明,当归对淀粉样蛋白-β毒性的神经保护作用可能是由磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信号途径介导的。此外,有研究报道,ASP可以通过抑制阿尔茨海默病大鼠炎症因子的表达水平和神经元的凋亡以及改善海马CA1、CA3和DG区的病理变化,改善阿尔茨海默病大鼠的空间学习和记忆缺陷,其机制是通过激活脑源性神经营养因子/酪氨酸激酶受体B/环磷腺苷效应元件结合蛋白途径[69]。

7 结论

当归是我国常用的大宗药材之一,其化学成分丰富,药理作用十分广泛,主要包括促进造血、抗凝血、降血压、抗炎、抗氧化、抗肿瘤和保肝护肾等。当归也可以用于治疗多种疾病,包括高血压、动脉粥样硬化、脑卒中、骨质疏松症和阿尔兹海默病等,具有很高的药用价值。当归临床应用广泛,且化学成分和生物活性多样,近些年来关于当归的药理作用的研究逐渐增多,但是多集中于提取物、提取部位或化学组分的相关研究,而关于单体化合物的药理作用相关研究较少,因此值得进一步深入开展相关研究。