卒中后失语治疗研究进展

闫志杰，贾 杰

(1.新乡医学院第三附属医院康复医学科,河南 新乡 453003; 2.复旦大学附属华山医院康复医学科,上海 200040;3.复旦大学附属华山医院国家老年疾病临床医学研究中心,上海 200040)

卒中后失语(post-stroke aphasia,PSA)是一种由卒中引发的获得性语言障碍,在致残性神经疾病发病率急剧增长的背景下,全球每年新发卒中病例超1 000万例,PSA患者约占1/3[1-2]。PSA患者的症状各异,常见表现为语音、语义、语法等的表达和(或)理解障碍等,根据波士顿评价系统可将其分为Broca失语、Wernicke失语、经皮质运动性失语、经皮质感觉性失语、传导性失语、命名性失语、完全性失语等[3]。研究表明,PSA已成为卒中后无法实现独立生活和死亡的独立预测因素,并将长期影响患者的生活质量[2]。因此,探索有效改善PSA症状的治疗手段至关重要。目前针对PSA,行为学上的言语语言治疗(speech-language therapy,SLT)仍为首选,同时,药物、非侵入性脑部刺激(non-invasive brain stimulation,NIBS)、有氧运动、远程数字化康复等也可作为增强疗效的辅助治疗手段。但随着病程的延长,仍有21%～40%的患者可能进展为慢性失语,长期存在的失语症状不仅影响日常沟通,而且会引发PSA患者的心理问题,如抑郁等[4-5]。为了探索更高效的PSA治疗手段,近年来不断有学者将行为学干预与中枢刺激技术相结合,验证闭环干预在改善PSA语言能力方面是否存在优势。基于上述原因,本文从外周干预、中枢干预以及闭环干预的角度梳理现有研究证据,对PSA的治疗研究进展进行综述,旨在为PSA康复工作思路提供参考。

1 PSA的外周干预

外周干预主要以经典的行为学疗法为代表,如Schuell刺激疗法、旋律语调疗法(melodic intonation therapy,MIT)、手势符号系统、限制性诱导训练(constraint-induced aphasia therapy,CIAT)等,这些治疗方法可通过外周刺激来改善PSA患者的语言功能。外周干预的训练内容大多基于PSA患者的语言功能损害进行相应水平的训练,如语音、语义、句法、词汇和会话训练等。有氧训练和数字化康复则为新兴的失语症干预手段。

1.1 MIT

MIT可用于各期失语症患者,尤其适用于左侧优势半球缺血性损害导致的非流利性失语[4,6]。基于某些失语症患者说不出字词却能唱出字词的临床现象,MIT作为一种治疗手段被应用于PSA。MIT主要强调运用语言外部特征如语调、节奏、重音等,以音乐的方式分别吟诵多音节单词、高频短语、长句、复杂句,最后过渡到以正常节奏和语调进行交流[4]。相比于常规言语治疗,MIT在非流利性失语的自发言语、听理解、复述、命名等功能恢复方面具有优势[7-8];而且PSA一旦发生,MIT越早应用,这种优势就越显著[9]。研究表明,MIT是一项有望长期改善自发言语的干预方式,且对多种语系有效[7,10]。

1.2 手势符号系统

手势符号最早被应用于聋哑人群,不同国家语种有不同的手势符号系统,聋哑人群可通过读唇语、手语等来改善日常沟通能力[11-13]。研究证明,非流利性失语患者对无法言语命名的物体却保留了手势表达的能力,这项保留技能为获取新的符号体系提供了基础[14]。手势符号系统包含了信息的理解和产生,可以满足交流的目的;另外,手势符号系统所需的动作不如言语精细,而且手和手臂的动作比发音更容易自我监控;因此,手势符号系统逐步被用于补偿PSA患者的沟通交流能力。

1.3 CIAT

失语症的CIAT是一项高强度、大剂量的强化治疗形式,每天进行3～4 h,持续数天或数周,主要目的在于提升失语症患者的言语输出能力,常用于保留部分语言表达技能但因语言失用而无法正常进行言语沟通的患者[15]。CIAT Plus是一个强化方案,包括书面提示和家庭、小组练习,侧重于口语活动,不鼓励非言语交流[16]。

1.4 地图疗法与失语症患者的口语阅读(oral reading for language in aphasia,ORLA )

地图疗法主要通过既定模型刺激患者说出词句,在此基础上保留部分句子成分再次说出其他词句,同时改变沟通对象。ORLA要求患者反复系统地阅读句子,从3～5个词的短句开始,先跟读后自发朗读。这2种治疗方法对于失语症患者均有效,但地图疗法更适于书面表达能力的提升,ORLA更适合口语表达能力的提升[17]。

1.5 有氧运动

卒中人群心肺适能(cardiorespiratory fitness,CRF)水平普遍低于非卒中人群,而且这种持续低下的CRF水平会对功能恢复造成负面影响,提高卒中人群的CRF水平可以为其功能恢复提供保障[18]。研究发现,有氧运动可能通过调控脑源性神经营养因子水平来改善失语症状,但具体的神经机制、运动处方以及优化参数仍需要进一步验证[19]。

1.6 远程数字化康复

远程数字化康复由于其可靠性、有效性以及便捷性而被推荐[20-23],在PSA治疗过程中使用视频或电话会议等云交流方式,为PSA患者减轻了时间、空间和经济等方面的负担。远程数字化康复方案的设计由专业的言语语言病理学家提供,同时将PSA的治疗需求与现有语言技能相匹配。在言语治疗师与家庭照护者的监督下,借助电子设备实现PSA 的短期和长期治疗,其操作成本低,且对PSA治疗的有效性和持续性有所提高[4]。研究证明,远程数字化康复是一种可行的失语症康复模式,对PSA的语言结局有积极影响[24]。虽然仍需更大样本的高质量研究来优化其相应的治疗参数,但远程数字化康复的潜力是巨大的[25]。

1.7 其他

经典的Schuell刺激疗法主要通过视、听刺激来诱发患者的语言反应,并对不正确的反应予以纠正,目前仍被广泛应用于PSA[26]。增强型和替代型沟通属于非言语沟通的代偿策略,适用于重度失语,可在卒中急性期临时使用或在卒中慢性期长期使用[4]。

以上外周干预对PSA均有不同程度的改善[4,14-15,17,19,26],但不论是临床应用时间相对较长的MIT、CIAT、Schuell等,还是临床应用时间相对较短的远程数字化康复,单独使用时对PSA的症状缓解均有限,而且医疗资源消耗较大。常规PSA外周干预难以摆脱一对一的康复模式,语言康复见效慢、疗程长、经济负担重等问题都亟需解决。

2 PSA的中枢干预

中枢干预是将刺激靶点设定在中枢神经,通过电、磁、光、药物、基因干预等手段来调节脑功能,从而实现改善PSA症状的目的。中枢干预手段主要包括经颅磁刺激、经颅电刺激等SLT技术以及硬膜外皮质刺激等侵入性脑部刺激、药物治疗、光生物调节、基因治疗等。

2.1 经颅磁刺激

2.1.1 重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)

rTMS利用大功率脉动电源刺激线圈放电形成的瞬变磁场,使颅内产生诱发电流,刺激大脑皮层,从而达到调节中枢神经功能的目的,频率大于1 Hz有兴奋作用,频率小于1 Hz有抑制作用。研究表明,rTMS对急性期和亚急性期的PSA患者均有效,有助于重塑左半球语言网络,主要改善命名能力,并随着时间的推移而持续存在[4]。LOPEZ-ROMERO等[27]的研究证实了rTMS的安全性。然而,rTMS作用机制仍不明确,其如何影响PSA患者的神经网络重组是未来研究的关键。此外,现有研究的异质性较高,自身语言能力、损伤部位及严重程度、作用脑区、治疗频率、时间等都是影响疗效的关键点,基于神经机制的治疗参数也需进一步优化[28]。

2.1.2 间歇性θ脉冲刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)

iTBS是磁刺激的另一种有效形式,与rTMS的强化作用相当,但用时更短。目前,iTBS应用于PSA的临床研究较少,近几年有学者初步探索iTBS对于PSA语言功能恢复的作用。VERSACE等[29]在PSA患者左侧Wernicke区给予iTBS后,观察到患者的听理解能力有所改善。SZAFLARSKI等[30]通过行为学和功能性磁共振监测发现,iTBS在提升语言功能的同时也增强了患者左半球额下回(inferior frontal gyrus,IFG)脑区的功能连接。以上研究结果支持iTBS可以通过促进皮层功能重塑来改善失语症状。

2.2 颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)

tDCS是一种常见的经颅电刺激,其作为一种SLT技术在中枢调控方面有巨大的潜力。tDCS的作用机制为阳极刺激通过神经元细胞膜去极化来增强皮层活性,而阴极刺激引起神经元细胞膜超极化从而降低皮层兴奋性[4,31]。荟萃分析结果显示,tDCS在改善语言功能方面最有效的方案可能是阳极刺激左侧大脑半球IFG区[32]。

2.3 硬膜外皮质刺激(epidural cortical stimulation,ECS)

ECS作为一项侵入性中枢干预,需要通过手术将电极直接放置在目标脑区的硬脑膜上,其优势在于可以对目标神经元进行高度特异性的高频刺激,以调节大脑皮层兴奋性。研究发现,使用ECS刺激左侧运动区及Broca区可安全有效地改善PSA患者的失语症状,提升其沟通能力[33]。

2.4 药物

药物干预PSA的主要目的是改善和促进神经可塑性,但缺乏临床证据。药物干预PSA的研究历史悠久,然而,探索PSA药物干预领域最严峻的挑战是缺乏语言动物模型,临床研究数据很有限。中脑皮层多巴胺能系统和黑质纹状体系统与语言形成有关[34]。有证据表明,通过药物调节神经递质系统的活性是治疗PSA的潜在策略,常用药物有多奈哌齐、氟西汀等[35-36]。此外,PSA药物测试数据的影响因素较多,有研究建议应区分健康人、失语症患者和无失语症状但有脑部病变的群体[37]。

2.5 其他

经颅光生物调节是一种无创治疗,通过近红外光照射调节大脑内线粒体呼吸作用,被认为可以增加脑部血流量和三磷酸腺苷的产生,强化抗氧化机制和上调神经保护基因[38]。再生/基因治疗旨在再生丢失的神经组织,并将其整合到现有的功能网络中,从而实现改善语言功能的目标[31]。

与外周干预相比,PSA的中枢干预发展时间相对较短,治疗参数大多处于优化过程中;而且中枢干预对医疗人员的专业要求更高。目前,中枢干预多为辅助治疗手段,临床上PSA患者在外周干预的基础上常使用中枢干预以增强疗效。

3 PSA的闭环干预

高强度的SLT对PSA的功能恢复有益,但最新研究表明,每天SLT时间超过2 h后,其临床疗效并未随着治疗时间的延长而持续增加[39]。而且,由于医疗资源有限,提供高强度SLT的可能性较低。为了提高PSA患者的临床康复效率,近年来越来越多的学者尝试将外周干预与中枢干预相结合,对PSA的治疗逐步向闭环模式过渡。

3.1 rTMS与SLT联合的闭环干预

WANG等[40]使用频率为1 Hz的rTMS作用于PSA患者同源 Broca区,同时与SLT联合使用,结果显示,其疗效要优于单独使用SLT,且有效性可持续到治疗后3个月,其机制可能为减轻健侧非优势大脑半球跨胼胝体对对侧神经的抑制作用。rTMS作为一项PSA的中枢干预手段,与传统SLT结合可以更好地促进自发言语、命名等语言表达与交流能力的恢复,取得更显著的康复效果[41-42]。

3.2 iTBS与SLT联合的闭环干预

iTBS作为经颅磁刺激的另一种作用形式,可以通过大脑皮层诱发电流来改善PSA患者的语言功能;但是,如何将这种短时效应强化为持久效应,仍需要进一步的研究。国内学者将iTBS与SLT的视图命名训练相结合,对PSA患者实施了为期2周的干预后发现,iTBS联合SLT的闭环干预方法对PSA患者语言功能的改善优于单独SLT[43]。

3.3 tDCS与SLT联合的闭环干预

tDCS结合SLT闭环治疗思路的效果在临床及基础研究中均得到了印证。临床随机对照试验表明,tDCS联合视图命名训练、MIT等语言训练可以使PSA患者的语言表达能力、日常沟通能力得到显著改善[43-46];动物实验表明,外周与中枢刺激相结合比单独刺激更能增强突触可塑性[47],可能会在更短的疗程内产生更强的康复效果。

以上研究对果表明,外周干预与中枢干预的联合可以提高PSA的康复效率。

4 结论

基于“中枢-外周-中枢”的闭环康复理论[48],PSA的治疗向闭环模式演变是未来研究的新趋势。现有SLT对PSA有一定局限性:单纯的外周干预缺少对中枢神经网络的直接刺激,症状改善缓慢;外周干预对神经的自我修复能力依赖性较高,卒中急性期和亚急性期的神经可塑性最强,而进入卒中慢性期后效果甚微[49]。SLT联合NIBS能有效激活神经网络,缩短PSA患者的治疗时间,增强失语症的康复疗效,但目前尚无相关指南明确推荐SLT联合NIBS的闭环干预,现有综述和荟萃分析对闭环干预的治疗参数如刺激部位、频率、强度、时间、极性等也未提供一致的证据[28,32,50],未来需要更多外周干预联合中枢干预的大样本临床随机对照研究来优化PSA的闭环方案并探索闭环治疗机制。