阈值下微脉冲激光光凝治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的研究现状和展望

乔芯蕊 综述 安建斌 审校

河北医科大学第二医院眼科,石家庄 050000

中心性浆液性脉络膜视网膜病变(central serous chorioretinopathy,CSC)是多发生于青壮年的以视网膜神经上皮脱离伴或不伴色素上皮脱离为特征的常见黄斑疾病。其临床表现包括视力下降、视物变小、视物变形、对比敏感度下降等,易复发,男性发病率高于女性。根据疾病的发病时间长短,以6个月为界可将CSC分为急性和慢性。1866年Von Grafe首次报道该疾病并将其命名为复发性中央性视网膜炎,20世纪90年代,随着吲哚菁绿眼底血管造影技术的出现,发现CSC有脉络膜毛细血管异常灌注,才明确发病部位位于脉络膜毛细血管[1]。CSC的具体病因尚未明确,类固醇激素和磷酸二酯酶-5抑制剂的使用是其重要的危险因素[2]。脉络膜血管高通透性被认为是CSC一个重要的病例生理学改变,这可能是脉络膜循环淤滞、缺血或炎症所致,或与血纤维蛋白溶酶原激活物抑制因子1水平升高有关[3]。近年也有研究显示慢性CSC可能与NR3C1和NR3C2基因的改变有关[4]。

目前临床上CSC的常用治疗方法包括光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)、传统激光光凝治疗、阈值下微脉冲激光光凝(subthreshold micropulse laser photocoagulation,SDM)治疗、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗等,其中SDM是一种高频率、短促、阈值下、选择性光凝的激光,可将持续的激光束分成短的阵发激光,因为其能量小,每次热叠加的效应小,减少了热能的积累,所以对邻近组织影响较小,且其中的577 nm黄激光不易被黄斑区的叶黄素所吸收而避免光感受器的损伤,使得治疗更加安全。SDM因安全性好、创伤小受到了众多临床医生的青睐,现已成为了渗漏点位于黄斑无血管区之内患者的首选治疗方法。本文对近年来国内外使用SDM治疗CSC的研究现状进行综述,并对其前景进行展望。

1 SDM治疗CSC的可能机制

SDM发射的微脉冲激光对视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)细胞具有生物调节功能,通过对光凝部位的RPE细胞进行轻度损伤,刺激RPE细胞产生一系列细胞因子,如上调热休克蛋白表达[5-6]等,可以刺激受损的RPE细胞修复增生,修复RPE细胞的“泵功能”。SDM发射的激光能量主要被RPE细胞内的黑色素颗粒吸收,所以不会像传统激光的生物热效应一样给临近的RPE细胞造成损伤,反而刺激临近的PRE细胞分化、迁移、增生及功能修复,从而修复RPE的屏障功能,阻止渗漏点继续渗漏,促进视网膜下液体的吸收。

2 不同波长阈值下微脉冲激光的区别

眼内不同色素吸收光的波长不同。黄斑中心凹的色素主要为叶黄色,其主要吸收蓝光、较少吸收绿光,不吸收黄光和红外光。黑色素对光的吸收随着光波长增加而降低,即对蓝光、绿光、黄光、红光的吸收依次降低。血红蛋白不吸收红光和红外光,但可吸收绿光、黄光及少量蓝光。另外,光的穿透力随波长的增加而增强,光的散射能力随波长的增加而减弱。如810 nm近红外光,穿透性强、散射力差,对周围组织的影响较小,RPE对其吸收率为8%～10%,对视细胞损伤小,大部分穿过RPE被脉络膜吸收,可以治疗脉络膜疾病。532 nm为纯绿光,穿透力差,只能到达视网膜层面,主要作用于视锥视杆细胞、外丛状层及外核层,所以多用于治疗视网膜血管性疾病。577 nm黄光穿透力较532 nm绿光强,可有50%的光到达浅层脉络膜血管,而且由于黑色素和血红蛋白对黄光的吸收较好,且叶黄素不吸收黄光的特性,使得577 nm黄光对治疗病变位于黄斑中心凹的CSC有独特优势[6-7]。

3 SDM治疗CSC的位置及参数选择

目前SDM治疗CSC没有标准化的治疗位置及治疗参数,因CSC的发病部位及治疗医师不同,治疗光的波长选择也不尽相同,其中810 nm近红外光和577 nm黄光应用较为多见,但治疗黄斑中心凹位置病变时,多选用577 nm黄光[7-8]。

对于治疗范围,不同的研究者也有不同的选择。通过对既往文献的研究总结,发现治疗位置的选择大致分为3类:第一类主要为脉络膜血管通透性升高部位的治疗,主要目的为降低血管通透性,减少渗漏,例如选择吲哚菁绿眼底血管造影中期可见的脉络膜高荧光部位进行光凝[9];第二类主要为RPE细胞受损部位的治疗,目的是以修复PRE细胞的屏障功能及“泵功能”,防止脉络膜血管渗出液体流向视网膜并减少视网膜下积液,这种位置选择荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)中期可见的活动性渗漏部位进行光凝[10];第三类治疗位置的选择可视为第二类方法的扩展,即在第二类治疗位置的基础上加上临界部位的正常视网膜,并根据病灶位置及病变程度考虑是否光凝黄斑中心凹,这种位置选择除修复PRE细胞的屏障功能及“泵功能”外,还加强了薄弱部位和视觉中心的屏障功能,同时起到治疗和预防的作用,例如对以FFA可见渗漏点为中心一个视盘直径范围的视网膜进行光凝,或者采用光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)对眼底进行检查,对存在浆液性视网膜脱离的部位进行光凝[11],Kim等[12]采用的光凝范围为FFA可见的渗漏点、黄斑中心凹、OCT上显示存在浆液性视网膜脱离的范围以及脱离边界的正常视网膜。

我国研究者目前采用的光凝部位多为第二类及第三类[13-15],这可能是因为在临床实践中发现第一类的光凝位置对降低脉络膜血管通透性、减轻脉络膜循环淤滞、缺血及炎症效果不明显,并且第二、三类的光凝位置可以修复PRE细胞间的紧密连接,起到预防作用,治疗效果更优。

采用SDM治疗CSC时,首先需要确定阈值能量,如大多数研究者选择采用在连续波模式下在正常视网膜上进行能量滴定,起始能量为一个较小的能量,增加能量至视网膜可见隐约变白时的能量为阈值能量P,后转换为微脉冲模式[16-17]。也有一些研究者直接在微脉冲模式下进行能量滴定,同样以较小的能量为起始能量,直到视网膜隐约变白时的能量为阈值能量P[18]。

不同个体SDM的治疗能量也有所不同,治疗能量过高会造成视网膜的损伤,能量过低则起不到治疗作用,因为目前尚无标准化参数可以参考,所以应该根据临床经验在一个安全的能量范围内进行光凝。有研究者将能量调整为阈值能量的200%(负载系数15%)[19]、50%(负载系数5%)[7],或25%(负载系数5%)[20],曝光时间50～200 ms,光斑直径为100～200 μm进行治疗。也有研究者设置负载系数为15%,曝光时间为200 ms,治疗能量为阈值能量的50%,或从阈值能量开始以20%的能量向下递减至观察不到损伤时的能量进行治疗[12,18]。这些治疗能量均对疾病起到了治疗效果,并且未报告存在视网膜损伤。使用5%的负载系数、750～1 000 mW、小光斑、高密度的光凝方式进行光凝也受到一些研究者推崇,因为这种光凝方式可以使能量的堆积和扩散最优化,还通过计算机模型推定这种光凝方式不需要进行能量滴定就可以避免RPE细胞的损伤,并且高密度的治疗方式可以获得最好的治疗效果[21-22]。

SDM治疗CSC所用的能量与治疗其他疾病所需的能量均不一样,不可随意照搬治疗参数。Gawęcki等[23]指出使用SDM治疗视网膜下积液、囊腔样水肿及在黄斑中心凹光凝时所需要的能量均不相同,不能用治疗糖尿病视网膜病变的能量进行治疗。若在治疗过程中不随治疗部位及临床表现的改变而调整能量大小,则有可能造成过度治疗而引发视网膜水肿。因此建议使用5%的负载系数及绝对安全的250～300 mW低能量进行治疗,且这种治疗方法不需要进行能量滴定。目前对于如何确定标准化的治疗位置及治疗参数以获得最佳的治疗效果及最低损害,仍需要大量的临床实验及探讨研究。

4 SDM治疗CSC的有效性

CSC的主要病理生理学改变是脉络膜血管通透性增加,SDM对RPE的选择性作用可以促进其结构和功能的恢复(表1)。Romano等及欧洲玻璃体视网膜研究组[24]进行了一项非随机国际多中心研究,对纳入研究的来自24个国家的1 719例CSC患者(1 861眼)采用SDM、PDT、抗VEGF等多种治疗方式,进行了平均11个月的随访观察(最长观察时间为7年);该研究表明与其他治疗组相比,SDM组的治疗效果最好,变异性较小。SDM治疗后1个月的最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)与治疗前相比提高了0.2,而且OCT检查发现治疗后1个月视网膜可以获得较好的解剖学复位。与其他治疗组和对照组相比,SDM组治疗1年后的复发次数更少。有研究显示,与标准计量PDT治疗方式相比,SDM改善BCVA及黄斑中心厚度(central macular thickness,CMT)的效果稍差[25]。Koss等[26]研究发现,与玻璃体腔注射贝伐单抗相比,SDM对于减少视网膜下液及视网膜解剖学复位效果更佳,并对黄斑区视野有较好的恢复作用。

表1 SDM治疗CSC有效性研究文献总结研究文献研究时长研究对象样本量实验分组结局指标研究结果Romano等[24]平均11个月,少数病例延长至7年CSC1 719例(1 861眼)SDM组、PDT(标准PDT、减量PDT、低剂量PDT)组、激光光凝组、玻璃体内注射抗VEGF药物组、非甾体类抗炎眼药水组、其他治疗方法及观察组治疗后1、3、12个月时患眼的BCVA、OCT及治疗结束后1年的复发情况治疗后1个月SDM组的BCVA较治疗前提高了0.2,视网膜获得较好的解剖学复位;治疗1年后SDM组复发次数较其他治疗组和对照组少Kretz等[25]16周CSC62例(62眼)SDM、标准计量PDT组及观察组治疗前、治疗后8、16周时患眼的BCVA、CMT及眼前节检查治疗后16周时,2个治疗组在减少渗漏方面较观察组有明显改善,标准计量PDT组CMT下降和BCVA提高均较SDM组明显Koss等[26]10个月CSC52例(52眼)SDM组、玻璃体腔注射贝伐单抗组及观察组治疗前及治疗结束时患眼的渗漏状态、CMT、BCVA及黄斑区视野情况结束治疗时SDM组患眼持续渗漏比最低、CMT下降和黄斑区视野改善最明显,治疗效果优于玻璃体腔注射贝伐单抗郑瑜等[27]3个月急性CSC35例(35眼)SDM组及传统激光治疗组治疗前、治疗后1、3个月时患眼的BCVA及黄斑区视网膜下液吸收情况治疗后1、3个月2个组的BCVA及黄斑区视网膜下液均较治疗前有所改善,2个组间治疗效果相同Arora等[28]6个月急性CSC68例(68眼)SDM组及观察组治疗前、治疗后2、4、8、16周及6个月时患眼的BCVA、CMT及脉络膜厚度结束观察时SDM组的解剖学复位效果较观察组好,且与观察组相比,SDM组治疗后视力恢复快,效果好,无不良反应石薇等[29]6个月慢性CSC30例(30眼)SDM组及PDT治疗组观察治疗前、治疗后1、3和6个月时患眼的BCVA、CMT及并发症发生情况PDT起效较快,但随着时间延长,两者疗效相近,且SDM组无药物过敏风险 注:SDM:阈值下微脉冲激光光凝;CSC:中心性浆液性脉络膜视网膜病变;PDT:光动力疗法;VEGF:血管内皮生长因子;BCVA:最佳矫正视力;OCT:光学相干断层扫描;CMT:中央黄斑厚度

上述研究通过与其他治疗方式进行对比,证实了SDM治疗CSC的有效性,但没有对患者的病程长短进行划分,对于急慢性患者的治疗效果仍需要进一步的实验进行研究。随后郑瑜等[27]研究发现,SDM与传统激光在治疗急性CSC的效果一致,但Arora等[28]的研究显示,采用SDM治疗急性CSC在第4周及第8周可以获得最好的视力提升,6个月治疗结束时SDM组复发或持续性的浆液性视网膜脱离比例为11.76%,明显低于对照组的29.41%;该研究证实了SDM对急性CSC的治疗效果,显示SDM可以加速ACSC的好转且能获得更好的预后,减少急性CSC向慢性CSC转化,提高患者的生活质量。但对于慢性CSC来说,渗漏点的位置和类型以及RPE是否萎缩对治疗效果有着很大的影响。从Chen等[17]的研究显示,呈弥漫性渗漏伴RPE萎缩的慢性CSC的治疗效果较单纯点状渗漏的慢性CSC差。并非所有的CSC类型均对SDM的治疗方式敏感,有研究显示,在慢性CSC患者中PDT起效更快,但随着治疗时间的延长,PDT与SDM的疗效基本相同且无药物过敏风险[29]。目前尚未有研究比较SDM对急、慢性CSC的治疗效果的差别,未来需进一步对此进行研究。而且由于CSC具有自限性,所以在进行治疗效果研究时最好设立观察对照组,以明确SDM的治疗效果。

5 SDM治疗CSC的安全性

研究表明,用低于阈值能量10%～25%的能量对视网膜进行光凝时,在光学显微镜和电子显微镜下只能发现RPE细胞的损伤,视网膜神经上皮层均未发现损伤[30]。使用负载系数为9%、12%、15%,治疗能量为50%的阈值能量对实验兔进行视网膜光凝,病理学检查显示视网膜神经上皮层的损伤十分轻微[31]。若使用阈值能量的同时将负载系数降低至5%可以避免RPE细胞的损伤[32]。但若使用高负载系数或者较高的能量进行治疗,有可能会造成视网膜水肿或神经纤维层破坏等不良反应[23]。Framme等[33]研究显示,在黄斑区使用SDM后立即进行自发荧光检查,可发现RPE细胞功能增强。但目前尚未见报道称SDM会导致视网膜瘢痕、脉络膜新生血管、视物变形或视物暗点的产生[8,34]。由于目前治疗区域视网膜是否产生视物暗点的检测均采用普通视野计,尚未有研究采用微视野计对治疗部位进行检测,所以SDM是否会造成微小的视敏度下降目前尚不可知,需要进一步进行长期临床观察研究来确定。

6 展望

视网膜光凝技术在治疗视网膜疾病方面有着不可替代的作用。随着技术的发展,SDM已经成为了其中不可替代的一份子,给CSC患者带来了新的治疗方法和希望。随着半自动化导航激光系统(Navilas Laser System)和多点扫描模式的应用,可以更加精准的对病变区域进行追踪定位,在重复使用阈值下微脉冲模式治疗时可以避免由于激光斑不可见而带来的定位困难,而且可以在治疗过程中使病变区域的光斑分布均匀一致。100～500 μm光斑无极连续可调模式下可以进行个体化设置,减轻患者痛苦。但SDM治疗需要CSC患者按时前往医院进行治疗及随诊观察,尤其对慢性CSC患者的观察时间可能长达数年,给患者和社会带来了很大的经济负担,降低了患者的依从性。未来的研究趋势应为SDM与其他治疗方式联合治疗,延长疗效、加快疾病的恢复、减少治疗次数及成本。目前已有研究表明SDM与中药联合治疗CSC的效果更好,恢复更快[14]。也有研究先使用半计量PDT治疗CSC,对治疗效果不好的患者联合使用SDM取得了良好预后[35]。未来我们可以进一步研究SDM与其他治疗方法进行联合,根据患者的自身情况,为患者制定个性化的治疗方案。

SDM治疗需要确定有效的治疗参数,避免治疗不足或治疗过度。目前对于CSC的治疗尚未有明确的治疗指南,还需要科研工作者及医务人员进行大量前瞻性、多中心随机对照临床研究。我们相信随着SDM技术的不断发展,SDM可以更加便捷有效的治疗CSC,改善疾病预后,提高患者的生活质量。

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