先天性中枢性低通气综合征的诊断及治疗（附6例分析）

张芳萍，李跃，黄恒，宁伟伟

1 青岛大学附属妇女儿童医院新生儿重症监护室，山东青岛 266000；2 青岛大学附属医院手足外科

先天性中枢性低通气综合征（Congenital Central Hypoventilation Syndrome，CCHS）是一种以呼吸中枢的代谢控制障碍为特征的常染色体不完全显性遗传疾病。CCHS 在一般人群中的发病率尚不清楚，有文献［1］报道在活产婴儿发病率为1/200 000～150 000。CHS 好发于新生儿期，多数患儿出生后第1天即发病，少数患儿于儿童期甚至成人时期发病。类似配对同源基因 （paired-like homeobox gene 2B，PHOX2B）是CCHS 的主要致病基因。PHOX2B基因突变分为两大类，第一类为丙氨酸重复扩展突变杂合体（polyalanine repeat expansion mutation，PARM），正常人的PHOX2B等位基因会有一段20个丙氨酸重复（基因型为 20/20），而CCHS患者中突变的等位基因重复扩增丙氨酸范围为 12～39 bp，即其丙氨酸重复次数为24 到33 次，20/25、20/26 和 20/27 型最常见［2］，而20/27～33 基因型患者的病情相对较重。第二类突变为非丙氨酸重复扩展突变（non—PARM，NPARM），包括错义、无义、移码突变和终止子突变，少数甚至表现为整个基因或部分外显子缺失。17%PARM 患者有巨结肠，且多为20/27～33型，且几乎所有NPARM 患者均合并有先天性巨结肠［3］。最新研究［4-5］发现，MYO1H 和LBX1 基因也是CCHS 的致病基因。目前国内外关于CCHS 的相关报道均较少。我们收集2016年6月—2023年2月青岛市妇女儿童医院NICU收治的6例CCHS患儿的临床资料，对其诊断及治疗过程作回顾性分析，旨在提高临床医生对CCHS 的早期诊治意识，为临床医生的规范诊疗提供理论依据。

1 资料分析

6 例CCHS 患儿，其中男3 例、女3 例；剖宫产4例，顺产2 例；足月儿5 例（无窒息史），36+1周早产1例（出生时轻度窒息）；父母均为非近亲结婚，无特殊家族史。

6 例患儿均于生后30 分钟内发病，呼吸表浅及呼吸暂停5例、高碳酸血症（PaCO2值检测不出）6例、生后反复口周青紫1 例；腹胀3 例、吸吮能力差需口饲喂养2 例、吸吮力欠佳及胃食管反流1 例，1 例严重腹胀患儿剖腹探查术后病理检查明确诊断为先天性巨结肠，另1 例患儿因反复腹胀行消化道造影检查提示先天性巨结肠（长段型）可能性大；3 例患儿住院期间出现抽搐等神经系统异常。5 例患儿行纤维支气管镜检查排除气道发育异常后，明确支气管内膜炎3 例。4 例患儿行头颅MR/CT 检查，其中双侧大脑白质区密度略减低1 例、脑室内及蛛网膜下腔出血1 例。5 例患儿液相色谱串联质谱检查结果无异常。

患儿临床表现及辅助检查结果，初步诊断为CCHS，为进一步明确诊断，在6 例患儿父母知情同意情况下，抽取患儿外周静脉血进行全外显子基因检测、及PHOX2B 基因动态检测。结果显示，6 例患儿均存在PHOX2B 基因3 号外显子多聚丙氨酸序列存在异常扩增，分别为20/25 型、20/26 型、20/24型、 20/24 型、19/27 型及20/24 型。6 例中3 例患儿父母的基因检测结果均为阴性。

6 例患儿住院期间均予抗感染、呼吸支持、营养支持等治疗，其中3 例予枸橼酸咖啡因兴奋呼吸中枢。例1 患儿生后早期仅需鼻导管吸氧，出院后夜间偶有阵发性口周青紫。生后7 个月因“肺动脉高压”入院，给予有创机械通气，出现撤机困难，病情稳定后改无创辅助通气，出院后继续家中间断无创辅助通气，门诊随诊肺动脉高压好转，生长发育同同龄儿。余5 例均生后早期就需有创机械通气，反复撤机次数＞2 次，其中例4 患儿生后13 天改无创辅助通气，稳定后转母婴同室仅夜间需无创辅助通气呼吸支持，出生第38 天父母放弃治疗后死亡。其余4 例患儿均因无法撤有创呼吸机而放弃治疗、死亡。

2 讨论

CCHS 患儿由于呼吸中枢化学感受器的原发性缺陷，导致对二氧化碳（CO2）敏感性降低、自主呼吸控制衰竭、肺通气减少，发生高碳酸血症、低氧血症及一系列临床症状。因疾病的严重程度不相同，CCHS 可发生在任何年龄，90%典型CCHS 于新生儿期起病［6］，1970 年Mellins 首次报道了新生儿发病的CCHS 病例［7］，国内首例CCHS 患儿是2004 年广州儿童医院报道的［8］。本研究中6 例患儿均为出生30 分钟内发病，有通气不足需呼吸机支持及高碳酸血症表现，并经检查未发现导致低通气的心、肺、神经功能障碍的原发病。

2010 年美国胸科学会就CCHS 的基因学、诊断和管理发表了共识［9］，提出CCHS的临床诊断标准包括：①持续存在的睡眠状态通气不足及高碳酸血症［PaCO2＞7.98 kPa］；②症状常在1年内出现；③除外可解释通气不足的肺部原发病或神经肌肉功能障碍；④无心脏原发病的表现。共识也提出基因检测在CCHS 诊断和治疗中的重要作用。2003年首次提出CCHS 是由于PHOX2B 基因突变导致的［10］，2013年国内报道首例基因确诊并成功救治病例［11］。目前PHOX2B已被确认为CCHS的主要致病基因，90%以上的CCHS 患者存在PHOX2B 基因突变［10］，且突变序列长度与临床表型严重程度正相关［12］。本组所有病例均行基因检测，为PHOX2B 基因突变中的PARM，突变的等位基因上丙氨酸重复次数为24～27 次；合并先天性巨结肠的比例较高（1/3），可能与病例数较少有关，后续需进一步进行多样本分析。

近年来许多学者对于CCHS 的认识从一种单纯的呼吸系统疾病发展到一种罕见的神经系统疾病，普遍认为与脑干神经嵴畸形有关，不仅可表现为呼吸功能不全，还会有其他自主功能障碍的多种表现：①心血管系统：心律失常、血压失调导致夜间高血压和白天低血压，体位性低血压［13］。②消化功能紊乱：先天性巨结肠病、食道运动障碍伴吞咽困难、呕吐；胃食管反流［14］等。③眼部疾病：在46%～92%的CCHS 患者中出现瞳孔异常、收敛功能不全、斜视或上睑下垂［15］。④神经系统疾病：婴儿屏气呼吸、癫痫发作、晕厥发作、抽搐发作等；神经母细胞瘤 、神经节母细胞瘤和神经节细胞瘤在PARMs 和NPARMs中发病率较高［16］。在临床中CCHS 早期多数患儿临床症状不典型导致部分患者或医生对于特异性的睡眠通气不足表现缺乏意识，而延迟诊断可能严重影响患儿的神经认知功能、心血管系统及内环境等，引发多系统并发症。既往有文献报道［17］部分较轻的病例甚至成年后因肺泡低通气症状并发肺动脉高压和红细胞增多症就诊才被诊断，本组患儿中最晚确诊病例诊断时间为1.5岁，且并发肺动脉高压。因此，对于睡眠期肺泡通气不足、高度怀疑CCHS 患儿应尽早行基因检测，做到早期识别、早期诊断、早期干预。

CCHS 一旦确诊后无法治愈，呼吸支持是目前被证实的CCHS 患儿生命支持的唯一办法，没有有效药物可以替代辅助通气。新生儿期及婴幼儿期有效的呼吸支持可以防止通气不足的带来的不良后果，特别是对神经认知发育的影响。呼吸支持的目标是PaCO235-45mmHg 和SPO2≥ 95%［18］。通气呼吸支持方式包括气管切开术正压通气、面罩正压通气、膈神经起搏及负压通气。负压通气现在CCHS 患者治疗中的应用已经非常罕见。膈神经起搏仅适用于 1 岁以上儿童，膈肌起搏系统包括通过手术缝合在膈神经下的双侧电极，从电极到皮下无线电接收器的导线，以及一个带有两个螺旋天线的外部电池供电发射器。重复刺激膈神经引起膈肌收缩而引起的。当刺激停止时，随后是被动呼气，可使患者在较长时间内避免机械通气。但膈肌起搏器价格昂贵，需要手术，起搏器本身可能突然出现故障，感染，膈肌疲劳等，目前国内没有相关应用报道。目前国外的处理指南仍推荐在所有年龄段的CCHS 中使用通过气管切开术进行正压通气，尤其在新生儿和幼儿CCHS 患者中。因为其能在生命的最初几年实现更好的气体交换和神经认知发展，故在新生儿和婴儿诊断后应尽快进行气管切开术正压通气。因气管切开后护理难度大，需定期评估及更换气管套管，易致感染等，且本组患儿中5 例在确诊后不久即放弃治疗，所有患儿均未行气管切开术。随着无创通气性能的提高，采用无创通气尤其是BiPAP 治疗CCHS的报道逐渐增多［7］。无创性BiPAP 可在呼吸周期中提供吸气相和呼气相两个不同水平的压力支持，从而改善通气及氧合，且无创呼吸机价格相对便宜、操作简单，可以作为CCHS 患儿居家治疗的有效呼吸支持方式。本研究中2例患儿撤机后行无创辅助呼吸支持，1 例出院后家中继续无创辅助呼吸支持，并目前生存质量较好，另1 例母婴同室无创辅助呼吸支持，因个人原因放弃治疗，BiPAP 辅助通气可能出现鼻中隔压伤、皮肤粘膜损伤、腹胀等并发症，长期使用可造成面部发育不良，故需密切监测。

综上所述，CCHS 常于新生儿期起病，主要变现为呼吸浅表、呼吸暂停、高碳酸血症等，并发症较多。临床症状结合HOX2B 基因突变结果可明确诊断CCHS。CCHS 的治疗以通气支持及对症治疗为主。