优特克单抗治疗克罗恩病肛周瘘效果与安全性Meta分析

张心愿 章蓓

南京中医药大学 南京 210000

克罗恩病(Crohn 's disease, CD)是一种复杂的免疫介导炎症性疾病[1],25%～50%的CD患者伴有肛周并发症,严重影响患者的生活质量[2]。克罗恩病肛周瘘(perianal Crohn's disease pCD)的治疗非常复杂。优特克单抗作为一种新型生物制剂之一,是特别针对白细胞介素-12(IL-12)和IL-23的p40单克隆抗体[3],于2016年被批准用于治疗中度至重度pCD[4]。近年来许多临床及回顾性队列研究观察了优特克单抗治疗pCD的效果。本研究拟通过有关文献复习,进一步探讨优特克单抗在诱导和维持瘘管反应及缓解的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1检索策略系统检索PubMed/Embase/Cochrane Library/Web of Science数据库中自成立至2022-05-01的相关文章。使用的搜索词包括表示“Ustekinumab”“Crohn”的短语组合,检索语言不限,例如Web of science数据库检索式为:Ustekinumab *(主题)和Crohn *(主题)。系统评价方法基于PRISMA声明[5]。

1.2纳入和排除标准纳入标准:(1)研究提供优特克单抗治疗2例及以上成人pCD患者效果的数据。(2)在研究的指定时间点(第2～3个月、第6个月、第12个月)对患者进行随访。排除标准:(1)未对肛周疾病进行亚组分析的研究。(2)综述文章、单例病例报告和非人类研究。

1.3文献筛选及数据提取由两位研究者独立筛选文献,并从符合条件的研究中提取数据。在结果一致的情况下,通过讨论得到解决并达成共识。如果有分歧,将由共同讨论决定是否纳入,必要时由第三位研究员帮助解决。记录每项研究的以下信息:第一作者姓名、发表年份、中位诱导剂量、不同时间的反应和缓解病例、不良事件病例。

1.4文献质量评价纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)用于评估文献质量,基于三个方面的8个因素:选择、可比性和结果/曝光。高质量研究定义为7～9分,中、低质量研究分别定义为4～6分和0～3分。

1.5统计学分析采用RevMan 5.3和Stata 15.0软件进行Meta分析。采用Q检验和I2检验评价研究结果间的异质性,当I2<50%,则提示各研究间无统计学异质性,采用固定效应模型进行分析;若I2≥50%,则提示研究间存在统计学异质性,采用随机效应模型进行分析。发表偏倚通过Begg和Egger检验进行识别,并构建漏斗图检验结论稳定性。

1.6结果和定义研究的终点是第2～3个月、第6个月和第12个月的临床反应和缓解。瘘管反应是指通过体检评估,与基线相比,引流瘘管的数量减少50%,或引流减少、且无手术干预。临床缓解是指瘘管愈合,无分泌物或症状活动。不良事件定义为开始治疗后发生的任何不良反应,其与优特克单抗的关系取决于主治医生的判断。

2 结果

2.1文献选择和特点通过数据库检索,初筛出文献4 803篇。在标题、摘要和全文筛选之后,纳入了12项研究[6-17](见图1),共453例患者(见表1)。其中1项[15]为随机临床试验的事后分析,2项[6,10]为前瞻性队列研究,9项[7-9、11-14、16-17]为回顾性队列研究,3项研究[6-8]将瘘管愈合作为最终结局。

表1 纳入文献特点

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入文献的质量评价根据纽卡斯尔-渥太华量表评估,参考文献平均得分7.75分,包括11项高质量研究[6-13,15-17]和1项中等质量研究[14]。

2.3Meta分析结果

2.3.1 第2～3个月的瘘管反应和缓解 7项研究提供了第2～3个月瘘管缓解的数据[6, 10-12, 14, 15, 17]。累积瘘管反应率为41%(95%CI: 23%～60%,I2=90.6%),缓解率为19.8% (95%CI: 4.1%～41.9%,I2=85.959%)。见图2A、图2B。

图2 第2～3个月瘘管反应(A)及缓解(B)

2.3.2 第6个月的瘘管反应和缓解 5项研究讨论了第6个月的疗效[6, 8, 10, 11, 15],分别记录了41% (95%CI: 24%～57%,I2=81.0%)和7% (95%CI: 0%～39%,I2=89.59%)的累积肛周瘘缓解率。见图3A和3B。

图3 第6个月瘘管反应(A)及缓解(B)

2.3.3 10项研究[6-9,11-13,15-17]提供了第12个月瘘管反应与缓解的数据,由于量本样较小,Sands等[15]第44周的数据被纳入第12个月的瘘管反应分析。总计累积瘘管反应率为59% (95%CI: 46%～71%,I2=42.4%),缓解率为24% (95%CI: 13%～38%,I2=77.97%)。见图4A和4B。第12个月的瘘管反应和缓解第12个月的数据由10项研究。

图4 第12个月瘘管反应(A)及缓解(B)

2.3.4 发表偏倚 如图5所示,漏斗图基本对称,表明Meta分析中偏倚较小或不存在发表偏倚。

图5 Meta分析发表偏倚漏斗图:第2～3个月瘘管反应(A)及缓解(B);第6个月瘘管反应(C)及缓解(D);第12个月瘘管反应(E)及缓解(F)

2.4不良事件12项研究中,10项研究报告了优特克单抗治疗CD的不良事件[6- 11,13-14,16-17]110/1 095例,见表2。

表2 不良反应事件

3 讨论

CD是一种消化系统难治性疾病,可累及不同肠段和肛周。pCD并发症包括原发性病变(I型:肛裂、深度溃疡)、继发性病变(Ⅱ型:瘘管、直肠阴道瘘和脓肿),以及由长期炎症过程引起的Ⅲ型病变(肛肠狭窄和癌)[11]。IL-12和IL-23与CD的病理生理有关。IL-12是p40和p35亚基的异源二聚体,可诱导初始CD4+ T细胞分化为Th1细胞,Th1细胞产生干扰素并介导细胞免疫。IL-23是同一p40亚基和p19亚基的异源二聚体,可诱导初始CD4+ T细胞分化为IL-17[18]。因此,优特克单抗通过拮抗 IL-12 和 IL-23 阻断相关炎性反应的发生,抑制肠道及肠外炎性反应[19]。美国胃肠病学协会推荐在最初接受TNF-α拮抗剂治疗且原发性无反应的患者中使用优特克单抗[20]。

本研究总结并分析了现有关于优特克单抗治疗pCD效果的文献,发现优特克单抗的疗效在2个月内可快速显现,41%的患者有反应,19%的患者症状明显改善。第6个月时,42%的患者有瘘道缓解;第12个月时,瘘道缓解率达到59%,24%的患者明显缓解。但仍有必要进行病例对照分析确认疗效并确定反应相关因素。

一项队列研究[21]报道了优特克单抗在治疗第4个月和第6个月时获得的肛周瘘累积缓解率分别为12.5%和53.1%。随访时间更长的研究中,17例伴有肛周疾病的CD患者中有16例在随访96周时经优特克单抗治疗后得到临床改善[22]。William[23]的研究发现31例患者中有24例(77.4%)在5年随访时表现为瘘管缓解。这种相似性表明,即使在第6个月无反应的患者,继续治疗也可以获得效果。

优特克单抗治疗pCD的不良事件很少。12项研究中有10篇文章提到了不良事件。1 095例患者中发生不良事件111例(10.14%),多为轻度。其中感染最为常见,占38.74%(43/111),但多数病情较轻,经抗感染治疗后可继续用药。关节痛是最常见的非感染性不良事件,也是最常见的导致停药的副作用,与有关研究的结果一致[24]。Fumery[12]报告了12例不良事件,其中5例严重感染,包括肾盂肾炎、鼻咽炎、肺炎、感染性结肠炎,在医院接受抗感染治疗,其余7例经常规对症治疗,均明显缓解。纳入的文献中没有与优特克单抗相关的恶性肿瘤、结核病或死亡病例,这表明优特克单抗治疗pCD是安全的。在一项优特克单抗治疗炎症性肠病的不良反应分析中[25],不同疾病状态患者的UST不良事件发生率与安慰剂相当。

本Meta分析纳入的12项研究中,有11项为回顾性或前瞻性队列研究,1项为随机对照试验的亚组分析,限制了研究结论的严谨性。其次,单率Meta分析是对比率的比较,而不是简单的平均值,由于缺乏对照研究,结果的准确性受到一定影响。此外,样本量较小,纳入的均为国外文献,可能对研究结果造成一定偏倚。回顾性研究的设计和随访间隔的可变性可能会引入偏倚。

综上所述,pCD患者可以从优特克单抗的短期和长期治疗中获益。优特克单抗可能是抗肿瘤坏死因子治疗pCD的额外选择。未来首先需要更多以诱导和维持瘘管反应及缓解为主要终点的随机试验,以更准确地检验优特克单抗的疗效和安全性,为今后临床治疗pCD提供高质量的循证医学证据[26]。其次,需进一步研究药物剂量或血清药物水平是否影响反应和缓解率,如果血清药物水平是反应的决定因素,则需确定最佳水平并评估治疗药物监测对临床和放射学结果的影响。