基于数据挖掘探讨张景岳治疗郁证的用药规律▲

李娜娜 沙中玮 李 欧 王育霞 徐 建

(上海中医药大学附属市中医医院神志病科,上海市 200071)

随着现代社会压力的增加,郁证的发病率呈逐年上升趋势[1],若治疗不及时,会带来沉重的公共负担[2]。祖国医学对郁证的描述可溯源至先秦,东汉张仲景记载的脏躁、梅核气均属郁证,元代朱丹溪创越鞠丸、六郁汤等治郁名方,至《景岳全书》列郁证专篇,郁证理论框架方才建成。明代以后论述的郁证多为情志之郁,是指由于情志不舒、气机郁滞导致的心情抑郁、情绪不宁、胸部满闷、胁肋胀痛,或易怒喜哭,或咽中如有异物梗塞等症的一类疾病,涵盖了西医的抑郁症、焦虑症、躯体形式障碍、神经官能症、癔症、更年期综合征等情感精神障碍类病症[3]。张景岳是明代著名医家,编撰了巨著《景岳全书》,通过“论《内经》五郁之治”“论情志三郁证治”“诸郁滞治法”“附案”“郁证论列方”等篇章的阐述,构建了郁证理论与临床治疗的框架。数据挖掘能够通过关联规则等技术分析数据中隐含的规律和潜在信息[4]。本研究通过数据挖掘对《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》[5]的组方用药规律进行分析,总结张景岳论治郁证的学术思想,为临床论治郁证提供借鉴与思考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 收集《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》[5]在“郁证论列方”和“论外备用方”篇章中所记载的符合标准的郁证处方,药物组成遵循书中“新方八阵”和“古方八阵”。

1.2 方剂纳入及排除标准 纳入标准:《景岳全书》[5]中“郁证论列方”和“论外备用方”篇章中有明确处方且处方药物组成完整的治疗郁证的内服方剂。排除标准:加减方剂与外用方。

1.3 数据规范 参照2020版《中华人民共和国药典》[6]规范,将中药名字进行标准化处理,未在《中华人民共和国药典》收录的中药,参照《中华本草》[7]规范进行处理。例如,将抚芎规范为川芎,枣仁规范为酸枣仁,丹皮规范为牡丹皮,生地规范为生地黄,枸杞规范为枸杞子,莲肉规范为莲子,藿香规范为广藿香,白檀香规范为檀香,白豆蔻规范为豆蔻。

1.4 数据录入及分析 标准化处理后,双人将规范数据录入Microsoft Excel 2019工作表,录入后由第三人进行审核,录入数据包括方名、方药组成、方阵、药性、药味、归经、功效类别等。应用Microsoft Excel 2019、SPSS 26.0及IBM SPSS Modeler 18.0软件进行统计学分析。将数据进行二分量变量转换,有记为1、无记为0,应用Microsoft Excel 2019进行频次统计,对录入处方进行方阵频次统计,对录入中药进行频次、药性、药味、归经、功效类别频次统计。应用IBM SPSS Modeler 18.0软件进行关联规则分析(采用Apriori算法),关联规则的支持度可以反映规则有无意义,置信度可以反映规则的可靠程度,置信度和支持度越高,该条规则越重要[8]。聚类分析能够反映中药方剂配伍关系,应用SPSS 26.0软件对高频中药进行系统聚类分析,将相似性较高的数据归为一类,对同质化分类进行分析,聚类方法选择组间联接,相似性测度选用Pearson相关系数,输出谱系图。

2 结 果

2.1 《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》方阵频次统计结果 张景岳借战场用兵之义,将方剂列为“补、和、攻、散、寒、热、固、因”八阵。本研究收集到治疗郁证的方剂共35首,其在方阵中分布如下:和阵17首、补阵10首、热阵3首、寒阵2首、固阵2首、因阵1首,其中和阵最多(占48.57%),其次为补阵(占28.57%),35首方剂均未涉及攻阵和散阵。见图1。

图1 处方方阵频次分布雷达图

2.2 《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》中药使用频次统计结果 收录方剂涉及中药共71味,总用药频次为251次,使用频次≥3次的高频中药有27味,累计用药频率为78.09%,其中排名前10位的中药分别为炙甘草、人参、陈皮、茯苓、白术、生姜、半夏、当归、厚朴、白芍。见表1。

表1 中药使用频次分析(频次≥3次)

2.3 《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》中药的药性、药味、归经、功效统计结果 中药的药性、药味、归经参考2020版《中华人民共和国药典》[6],药物功效参照新世纪第4版《中药学》[9]。71味中药的药性、药味、归经、功效的频数统计结果显示,药性涉及温、寒、平、热四类,温性中药最多(占49.30%),其次为寒性(占26.76%)、平性(占21.13%),见图2。药味涉及甘、辛、苦、酸、涩、淡、咸七种,前三位药味为:甘味(占30.70%)、辛味(占28.07%)、苦味(占26.32%),见图3。药物归十二经,其中归脾经最多(占20.97%),其次为胃经(占14.63%)、肺经(占14.15%)、心经(占12.68%)、肾经(占12.68%)、肝经(占11.22%),见表2。药物功效类别涉及广泛,补虚药使用最多(占28.17%),其次为理气药(占14.08%)、清热药(占8.45%)、收涩药、利水渗湿药、化湿药、活血化瘀药、消食药等,见图4。

表2 中药归经频次分布

图2 药性频次分布图

图3 药味频次分布图

图4 中药功效类别分布图

2.4 《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》中药关联规则分析结果 基于IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法,设置最低条件为支持度10.00%、最小规则置信度80.00%、最大前项数为2,得到规则数83个,关联规则最小支持度为11.43%,最大支持度为37.14%,最大置信度为100.00%,最小置信度为80.00%,最大增益为7.00,最小增益为1.33,增益均大于1,说明规则是有效的强关联规则。筛选支持度≥14.00%者,得到27组中药组合,见表3。关联规则网络图显示炙甘草、人参、白术中药的连线最粗,关联性最强,属于核心组合中药,可视化结果见图5。

表3 中药关联规则分析结果

图5 中药关联规则分析可视化图

2.5 《景岳全书·卷十九明集·杂证谟·郁证》中药聚类分析结果 选取27味高频中药进行聚类分析,关联强度取15时,共得到9组中药聚类组合。C1:当归、熟地黄、远志、酸枣仁、山药;C2:人参、白术、炙甘草、干姜;C3:茯神;C4:甘草、生地黄、白芍;C5:肉桂;C6:厚朴、紫苏、陈皮;C7:茯苓、半夏、生姜、大枣;C8:砂仁;C9:香附、川芎、苍术、栀子、橘红,见图6。聚类群功效主要涉及滋阴养血安神、补气健脾、燥湿化痰、理气解郁等方面。

图6 聚类分析谱系图

3 讨 论

张景岳对郁证的阐述颇具总结性与创新性,认为“凡五气之郁,则诸病皆有,此因病而郁也;至若情志之郁,则总由乎心,此因郁而病也”[5],首次区分了五气之郁与情志之郁,情志之郁中又区分忧郁、怒郁、思郁,开创了情志之郁的先河。张景岳提出“和法”理念;强调分阶段论虚实而治,初期实证为主者重开郁,后期正气消耗者重补益;治疗上重视补益,顾护脾胃;提出“以情病者,非情不解”,重视情志调治;重视脉诊,提出“惟情志之郁,则如弦紧、沉涩、迟细、短数之类皆能为之”,认为情志之郁脉象多样,当辨虚实[5]。现结合数据挖掘结果与《景岳全书》对郁证的阐述,总结学术思想如下。

3.1 和法理念 方阵频次统计结果显示和阵最多。“病有虚实气血之间,补之不可,攻之又不可者,欲得其平,须从缓治,故方有和阵”,张景岳提出的“和法”是一个广义的概念,对于兼虚、兼滞、兼寒、兼热的疾病,补、行、温、凉皆为和法[10]。郁证列方中具有代表性的和剂,如二陈汤、平胃散、越鞠丸、解肝煎等,功效主要体现在和化痰饮、调和脾胃、理气解郁三个方面。和阵处方以“和方之制,和其不和”为原则,药性多平和,郁证病程较长且易复发,故治郁方剂中和阵最多,缓缓图之,旨求阴阳平和,使正气充实不损,则郁证自愈,不易复发[11]。

3.2 重视补益 张景岳批驳前人多以实邪论治郁证之流弊,通过“《内经》五郁之治”篇章的发微,强调从虚论治郁证,完善了郁证的论治体系[12]。数据挖掘得到的高频中药包括人参、白术、山药、炙甘草等补气药,当归、白芍、熟地黄、生地黄等滋阴养血药,肉桂等补阳药。其中炙甘草用药频次最高,其性偏温,具有补益气血阴阳的功效,现代药理学研究证实炙甘草在抗抑郁方面具有独特优势[13]。药性分析中温性药最多,符合张景岳的温补思想,《景岳全书》[5]有云:“人之忧思,本多兼用,而心脾肺所以并伤,故致损上焦阳气”,可见郁证易致脏器阳气虚衰,应用温性药物既能补虚扶正,又能振发阳气,化解郁证产生的病理产物。药味分析中甘味药最多,甘味能补、能和、能缓,合于性味又具有辛甘化阳、酸甘化阴、甘温益气、甘寒养阴的功效,能够起到调补脾胃、调和阴阳、缓和药性、调和诸药的作用[14]。用药功效类别分析得出补虚药使用频次最多,《类证治裁》中关于郁证有云:“七情内起之郁,始而伤气继必及血,终乃成劳”[15],近现代医家亦不乏从虚论治郁证者,治疗多使用补虚药物[16-17]。从关联规则来看,人参-白术-炙甘草、当归-熟地黄-炙甘草、人参-当归-白术等中药核心组合多具有补益功效。高频中药聚类群显示,C1、C2、C3、C4组成中药均为补益之品,属于四君子汤、四物汤、理中丸、归脾汤的核心中药。

3.3 顾护脾胃 数据挖掘结果显示,中药归脾经、胃经最多,脾胃喜温,药性以温为主。药味以甘味、辛味为主,《黄帝内经·素问》[18]记载:“甘入脾”,甘味药能补益脾胃,土应脾胃,主湿邪,辛味药能除湿邪、散郁火、升清阳,其芳香之气可醒脾开胃,理气化湿[19]。《景岳全书》治疗郁证用药可分两类,一类偏重补益脾胃,高频中药如人参、炙甘草、山药、白术等,《本草问答》[20]有云:“甘草纯甘,能补脾之阴,能益胃之阳”,炙后补脾和胃功效更强[21];肉桂可补中益气健胃,温中补阳,现代医学也证明肉桂能够促进消化吸收[22];核心组合如人参-白术-炙甘草、人参-白术-茯苓等,为四君子汤成分,主治脾胃气虚证;聚类群C2为理中丸成分,用于温中祛寒,补气健脾。另一类偏重祛湿理气和中,高频中药如陈皮、半夏、茯苓、苍术、砂仁等;核心组合如茯苓-半夏-生姜;聚类群C6、C7为二陈汤核心成分,用于燥湿化痰、理气和中。

朱丹溪曰:“凡郁皆在中焦”[23],《医方集解》云:“郁病多在中焦,中焦脾胃也”[24],脾胃在郁证的发生发展中发挥着重要作用。李东垣云:“内伤脾胃,百病由生”“善治病者,唯在调脾胃”[25],脾胃作为后天之本,是全身气机升降的枢纽,治疗时尤需重视顾护脾胃。张景岳认为怒郁者邪气在肝,木邪克土,思郁者气结伤脾,忧郁者亦损伤脾肺,治疗郁证时重视调和脾胃以治本,理中焦之气,行脾胃之滞,补中焦之虚,祛脾胃之湿,使中焦调和,气机升降相因,郁证自解。现代医家治疗郁证仍延承顾护脾胃理论,重视调理脾胃[26]。

3.4 强调分阶段辨虚实治疗 数据挖掘结果显示,除甘味外,辛味、苦味占比也较高;除补虚药外,理气药、清热药、收涩药、利水渗湿药、化湿药应用较多;聚类群C6、C7、C8、C9多针对郁证之实邪,砂仁可化湿开胃理气,温脾止泻,C9是越鞠丸的主要组成,善解诸郁,聚类群C6、C7为二陈汤、半夏厚朴汤的主要组成,二陈汤为祛痰剂,主治湿痰证,半夏厚朴汤为理气剂,主治梅核气,都是现代临床治疗郁证的常用方。

《黄帝内经·素问·调经论》云:“百病之生,皆有虚实”[18],张景岳认为诸郁滞“当各求其属,分微甚而开之”[5],如怒郁初期实邪在肝,郁久化火,火盛耗气,终致中气受损而渐虚。治疗上“若初病而气结为滞者,宜顺宜开;久病而损及中气者,宜修宜补”,如气滞兼气虚的郁证患者,治疗若单重理气则更耗气,单重补气则加重气滞,故理气时会适当加用补气药来兼顾虚实。郁证初期多为实邪时,着重疏肝理气、清泄郁热或祛湿化痰,随病情发展,人体正气逐渐耗损,转为虚实夹杂或虚证时,当推崇甘温补益、顾护脾胃以治本。

3.5 重视情志调治 张景岳单列情志之郁,提出“以情病者,非情不解”[5],重视身心合一与心理治疗,情志作为重要病因,治疗时应审病求因,从药物调补和情志疗法两个方面施治郁证,达到治病求本的治疗效果。《景岳全书》所载病案详细阐述了情志疗法的具体应用,其中“以情胜情”“移情易性”等治疗手段目前也广泛应用于临床[27]。此外,不良情绪易使肝疏泄失职、脾失健运、心神失养、诱发失眠,临床郁证性失眠较为常见[28],数据分析结果显示张氏重视安神药物的应用,如人参、茯苓、大枣、白芍、茯神、酸枣仁、远志、川芎等,有酸枣仁汤、归脾汤等不寐名方之影,现代临床也常将其用于治疗郁证伴发失眠[29-30]。

现代医学针对郁证的药物治疗易产生依赖性、副作用等不良反应,导致患者依从性差和生活质量下降[31-32],中药治疗具有不良反应较小、多成分多靶点协同作用等优势,有效挖掘行之有效的中药及其复方来治疗郁证,是值得医药学工作者们探索的重要方向。《景岳全书》整合并完善了治郁方药体系,颇具代表性。本研究基于数据挖掘探讨张景岳治疗郁证的用药规律与学术思想,可以进一步丰富中医药治疗郁证的思路与方法,提高疗效,为郁证临床治疗和后续药理学研究提供参考。