内界膜剥离术治疗特发性黄斑裂孔的研究进展

王 佩, 张静琳, 2, 秦 波, 3

(1. 中南大学爱尔眼科学院, 湖南 长沙, 410000;2. 暨南大学附属广州爱尔眼科医院 眼底病科, 广东 广州, 510050;3. 暨南大学附属深圳爱尔眼科医院 眼底病眼外伤科, 广东 深圳, 518000)

特发性黄斑裂孔(IMH)是一种常见的无明显诱因的自行发生的黄斑中心凹全层视网膜组织缺损的眼底疾病,多见于中老年女性,主要表现为视力下降及视物变形。根据黄斑裂孔Gass分期, ⅠA期和ⅠB期被称为早期黄斑裂孔(MH), 有研究[1]表明早期MH不经治疗,随访视力稳定可长达5年,并且当中心凹处发生玻璃体后脱离时,玻璃体牵引解除,视觉症状会一过性改善, Ⅱ期及以上MH以手术治疗为主。按照大小将MH分为小型(<250 μm)、中型(250～400 μm)和大型(>400 μm)。虽然玻璃体切除联合内界膜(ILM)剥离已经成为IMH的一线治疗方案,但对于不同类型裂孔的治疗效果不尽相同,因此逐渐产生了多种ILM剥离的改良技术,以及其他联合手术方式进一步改善预后。对于大型MH, 目前尚无统一的治疗方式,本文就目前国内外文献中ILM剥离治疗IMH的研究进展进行综述。

1 ILM剥离治疗IMH的原理

IMH的发病机制尚不清楚,目前普遍认为IMH的形成与早期玻璃体黄斑粘连产生的纵向牵引有关,玻璃体后皮质表面切向牵拉和ILM上胶质细胞增殖收缩牵拉使MH进一步扩张[2]。ILM位于视网膜最内层,尽管很薄,但ILM机械力量和关节软骨相似,其强度占视网膜全层的50%。从物理方面来说,剥离ILM能去除残留在视网膜表面的玻璃体黄斑粘连,减小ILM对MH的切向牵引,从而增加视网膜顺应性; 从生理学角度而言,剥离ILM会触发视网膜神经胶质细胞增殖反应,加速MH收缩和愈合,两者共同促进裂孔闭合。同时, ILM剥离能够抑制术后视网膜前膜形成,避免裂孔复发[3]。

2 眼内染色剂在ILM剥离中的应用

由于ILM是一种透明的基底膜,测量厚度仅为2.5 μm, 术中难以识别,故ILM剥除前需要对ILM染色使其可视化[4]。吲哚青绿(ICG)、亮蓝G(BBG)和台盼蓝等均可染色ILM。BBG易制备、易着色、易去除且不含有害碘,对ILM亲和力高,与其他染色剂相比, BBG染色后裂孔闭合率最高,在ILM染色方面整体优于ICG及台盼蓝[5]。化学染料存在一定的视网膜毒性,即使在黄斑上持续使用1～2 min, 也会影响视网膜功能。少量、低浓度、与视网膜接触时间短的染料能有效降低视网膜毒性。研究[6]表明ILM剥除时常用染色剂最佳浓度分别为0.15%台盼蓝、0.05%BBG, 0.05%ICG。紫酸和1%可溶性叶黄素/玉米黄质(L/Z)是近年来新开发的活性染料,在动物试验中染色效果好且尚未发现视网膜毒性[7-8]。相关研究[8]发现,L/Z染料在人眼ILM染色中染色效果与BBG相当,但其长期安全性仍需进一步研究。

3 ILM剥离技术

ILM在黄斑中心凹周围厚度不一,中心凹处最薄约0.15 μm, 距中心凹约1 000 μm处达到最大厚度,由黄斑区向周边视网膜处越来越薄,周边视网膜处的厚度约为400 μm, 关于ILM剥离的理想起点目前尚未有共识。由于ILM的特殊结构,大多数手术医生认为中心凹上方或下方1 000 μm处最厚,不易造成视网膜机械性损伤,是较为理想的剥膜起点[9]。另外,黄斑鼻侧有视盘黄斑束穿行,剥膜时需尽量避开。选好起始点后,用镊子轻“捏”ILM抬离视网膜表面,类似白内障撕囊时做切向拉动,撕除圆形ILM膜。DOGRAMACI M等[10]开发了一种计算机模型,研究显示在与视网膜平面呈165 °的情况下,剥离ILM给视网膜带来的剪切力最小,是最佳剥离角度。

标准ILM剥离范围是以黄斑为中心,颞侧视网膜血管弓内环形撕除2～3视盘直径(PD)范围。这种手术方式对中、小MH的裂孔闭合率均能达到90%以上,治疗效果良好,但是由于其剥除范围小,无法彻底清除大孔径(400～700 μm)MH的玻璃体黄斑粘连[11]。所以,有研究者提出扩大ILM剥离的方法, ILM剥离范围超过上下血管弓,最大程度地解除玻璃体和ILM对黄斑区神经上皮层的牵引作用,取得更理想的裂孔闭合率。另外,扩大ILM剥除是治疗手术后未闭合或复发MH的有效方法[12]。关于最优ILM剥除范围目前尚无统一定论。BORAL S等[13]利用视频叠加技术计算MH术中ILM剥离面积(AIP),该研究发现AIP大于3 PD的MH闭合率更高,术后远期视觉质量更佳(图1)。因此,对于大裂孔适当扩大ILM剥除范围能够达到理想的治疗效果并减少复发。

4 改良ILM剥离技术及替代方案

标准ILM剥离和扩大ILM剥离对IMH的治疗效果已经受到临床广泛认可,但是ILM剥离后可能出现旁中心暗点等视觉问题,以及弧形视网膜神经纤维水肿和神经纤维层分离等,造成视网膜变薄及凹陷[14]。虽然ILM剥离后最佳矫正视力有所提升,但其对于黄斑功能及视觉质量的影响不容忽视。因此,仍需对ILM剥除技术不断创新,以探索出创伤更小效果更好的手术技术和替代治疗方案。

4.1 保留中心凹ILM剥离

对于大裂孔MH进行ILM剥除的疗效毋庸置疑,但是对于无法自行愈合的中、小裂孔完全剥离中心凹ILM, 会导致视网膜凹陷和变薄,术后视力明显下降,是否进行ILM剥除大部分学者仍持保留意见。因此, 2014年HO T C等[15]首次提出了一种保留中心凹ILM剥离的手术方式,并将其用于治疗中、小MH。研究[16-17]表明,与中心凹处ILM全剥离相比,保留中心凹ILM剥离更有利于中心凹轮廓和微观结构的恢复。在MH形成时中心凹依旧保留着Mülller细胞鞘,沿孔侧面延伸附着在孔周的ILM上,保留中心凹结构完整性能够进一步提高裂孔闭合率及术后视力。近些年, MURPHY D C等[16]对>400 μm的MH在术中保留了孔周500 μm范围内ILM, 术后达到了100%的裂孔闭合率,显著改善了中心凹形态,提高术后最佳矫正视力(图2)。以上2项研究均验证了保留中心凹ILM剥离的可行性,尤其是在中、小裂孔中的治疗优势。

4.2 向心牵引ILM剥离

MH闭合的重要条件之一是MH边缘的移动性,由于ILM与视网膜之间存在黏附力,向心性剥离ILM时利用ILM视网膜黏附力牵拉裂孔边缘,从而增加裂孔边缘移动性。PENG J等[18]借助这一原理设计了一种手术方式(图3), 结果显示在MH直径<400 μm、400～600 μm和>600 μm的亚组中, MH闭合率分别为100.0%、100.0%和90.1%, 显著高于既往研究结果。该研究中ILM剥除的切口均位于血管弓附近,远离中心凹,对视功能影响较小。但关于ILM视网膜黏附力的大小与MH闭合率或术后视力之间的定量关系仍需进一步研究。

4.3 根据MH形状定制ILM剥离

SHUKLA D等[19]对21只患眼进行MH术前光学相干断层扫描(OCT)检查,发现所有MH形态均呈横椭圆形,根据裂孔形态选择了水平偏颞侧扩大ILM剥离的手术方式,术后MH闭合率高达95.2%。MH形成时由于受到玻璃体和ILM的牵拉,当水平方向牵引力最强时,会形成横椭圆形MH,此时在水平方向扩大ILM剥离能最大程度地解除牵引,促进裂孔闭合。视盘的存在限制了鼻侧ILM剥离的区域,且鼻侧有视盘黄斑束,所以扩大ILM剥除区域主要位于颞侧。以上研究提示术前可以通过OCT测量MH的水平径和垂直径,掌握MH形态特征,从而设计个性化剥膜方案,实现效益最大化。

4.4 ILM瓣技术

与传统玻璃体切除联合ILM剥离相比, ILM瓣技术可进一步促进组织愈合,改善患者视力预后,尤其适用于大孔径(>400 μm)、病程长(超过6～12个月)以及首次治疗效果不佳的IMH[20]。ILM瓣技术主要包括ILM翻转覆盖术和ILM填充术。

4.4.1 ILM翻转覆盖术: ILM翻转覆盖技术是将ILM不完全剥除形成ILM瓣,将ILM瓣沿连接处翻转覆盖在MH表面防止玻璃体进入,同时充当Müller细胞激活、增殖和迁移的支架,有利于视网膜色素上皮重新长入。2010年MICHALEWSKA Z等[21]首次将ILM翻转覆盖术用于治疗Ⅳ期IMH, 有效提高了手术成功率。随后, MICHALEWSKA Z等[22]又对该技术做了改进,仅做黄斑颞侧ILM剥离覆盖,避免损伤鼻侧视盘黄斑束,虽然减少了ILM剥离面积,仍然取得了与初次ILM翻转覆盖术同样好的手术效果。此后,改良的ILM瓣技术层出不穷, 2017年CHEN S N[23]发明了一种大型上半圆形ILM膜翻转覆盖的技术(图4), 由于ILM瓣由上至下覆盖,受自身重力影响,覆盖力好且不易发生移位,无需气体填充或其他物质顶压,避免了术后长时间维持面朝下体位,但是不适用于已经大范围剥除ILM的患者。近年来,HU Z Z等[24]创新性应用了一种舌状ILM翻转覆盖术(图5), 这种膜剥离面积小,减少视网膜内凹陷,降低了对视网膜中心视敏度及黄斑微血管的影响。

4.4.2 ILM填充术: 与ILM翻转覆盖不同, ILM填塞技术是将一定范围内ILM完全剥除,随后将其修剪至比MH稍大填塞入MH处视网膜神经上皮层下,填塞的ILM瓣可选择1片或多片,操作过程中可能会对视网膜造成医源性机械性损伤。研究[25]表明,与ILM填塞术相比, ILM翻转覆盖能更好地重建视网膜结构,改善视功能。对于直径800 μm或1 000 μm以上的超大MH, ILM填塞技术能进一步提高其裂孔解剖闭合率,其中以ILM填塞技术在病理性近视黄斑裂孔中的术式变化最多[26]。

4.5 ILM刮拭技术

MAHAJAN V B等[27]对100例MH患眼采用ILM刮拭技术(图6), 术后裂孔闭合率高达94%, 随访9个月无MH复发,最佳矫正视力显著提高。这与ILM剥除术治疗效果相当,并且对于不同分期MH的闭合率也无显著差异。ILM刮拭能去除ILM表面的玻璃体黄斑粘连组织,并且刮拭动作同样能够刺激视网膜胶质细胞的活性。但是这项技术需要合适的刮拭方法和力度,对于主刀医生的临床经验及操作技术要求极高。如果压力较小,不能完全移除ILM表面附着的玻璃体残留,反而会影响裂孔闭合; 若压力过大,又会造成ILM甚至视网膜神经上皮层的损伤[28]。

4.6 奥克纤溶酶药物治疗

奥克纤溶酶是一种基因重组纤溶酶,是首个获批用于治疗玻璃体黄斑界面疾病的药物,当玻璃体腔注射浓度达到每0.1 mL含125 μg时,通过降低α-抗纤维蛋白溶解酶水平溶解玻璃体-视网膜界面的层黏连蛋白和纤连蛋白,解决玻璃体黄斑牵引。一项随机对照研究[29]将奥克纤溶酶分别用于治疗小型(<250 μm)、中型(250～400 μm)和大型(>400 μm) MH, 结果证明奥克纤溶酶对<250 μm的MH裂孔闭合率最高。但是,该结果不排除小型MH自发闭合率高的影响,还需增加样本量设计大规模随机对照研究进一步验证。尽管奥克纤溶酶对小型MH治疗效果良好,但是与之伴随的是玻璃体溶解后发生后脱离,出现闪光感、飞蚊增多等不良反应[30]。

5 ILM剥离联合手术方式

临床上ILM剥离常联合其他手术方式,例如眼内气体填充、自体血填充、孔周按摩等,以此固定ILM膜或作为辅助剂改善手术效果。

5.1 ILM剥离联合气体填充

眼内气体填充物在临床应用广泛,通过顶压MH使其边缘闭合,另外气液表面张力使MH与玻璃体腔中的液体隔离,为组织再生提供一个平面。目前临床上常用的填塞气体包括消毒空气、全氟丙烷(C3F8)等。除了常见的气体填塞外,还可以用硅油填充。但是硅油填塞需要进行二次手术来取出硅油,且存在硅油乳化、毒性、视力差和眼压升高等风险,多用于持续性复杂的IMH[31]。消毒空气在术后7～10 d完全吸收,常在解除黄斑牵引基础上用于400～700 μm的大型MH,术后配合面向下体位压迫MH促进闭合[32]。研究[33]发现直径约700 μm的特大裂孔行空气填充疗效不佳,要非常谨慎,可以选择C3F8等长效、惰性气体甚至硅油填充。郁艳萍等[34]对大直径IMH的研究验证了这一观点,该研究将ILM剥除联合空气填充与惰性气体填充相比,在≤650 μm的MH中裂孔闭合率相当,但在>650 μm的MH中使用惰性气体填充的裂孔闭合率显著高于空气填充。气体填充术后均要保持面向下体位,以保证气体顶压MH。有OCT证据[35]表明,术后最初的24 h内多数裂孔已经闭合,若超过72 h仍未闭合,那么裂孔最终闭合的可能性将很小,这意味着早期裂孔闭合后就可以结束面向下体位,大大提高患者舒适度。

5.2 ILM剥离联合自体血填充

目前临床上在MH治疗中用到的自体血主要有自体全血和自体浓缩血小板,自体血中各种生长因子通过自分泌和旁分泌机制刺激视网膜色素上皮和Müller细胞迁移和生长。另外,作为术中辅助物能起到粘合及覆盖裂孔的作用,同时血凝块收缩促进黄斑区视网膜向心运动。BURMEISTER S L等[36]研究表明,与全血相比,采用自体浓缩血小板的Müller细胞生长和迁移明显更好,更有利于裂孔闭合。自体血仅能作为MH术中辅助治疗方式, ILM剥离是必要条件。在没有ILM剥离的情况下,采用自体血和气体填充术对MH的治疗效果不理想[37]。因为ILM未剥离,自体血凝块收缩会与ILM的切向牵引相抵抗,引起的视网膜向心运动会显著减少,影响MH愈合。在玻璃体切除及ILM剥除基础上联合自体血覆盖与联合气体填充相比,减少了术后体位限制,同时实现了高效的裂孔闭合率和视力改善[38]。一项最新研究[39]采用“三明治”夹心式的手术方法,先在MH中滴入1滴新鲜自体全血,而后再行ILM翻转覆盖术,最后再滴1滴自体全血固定ILM瓣,显著提高了手术成功率。这虽然为IMH的治疗又提供了一种新的方法,但是关于术后MH复发及其术后长期疗效还需进一步研究。

5.3 ILM剥离联合孔周视网膜按摩术

孔周视网膜按摩是环形剥除ILM后,用刮刀轻柔地将视网膜由外向黄斑中心凹方向轻轻推移、按摩,直至裂孔缩小或闭合。通过施加外力使裂孔周围视网膜舒展贴伏,增加孔周视网膜向中心凹的移动度,同时刺激胶质细胞增生,促进黄斑形态恢复[40]。2013年KUMAR A等[41]最早使用孔周视网膜按摩术治疗MH,术后裂孔闭合率为89.3%。由于视网膜延展性有限,为了研究孔周视网膜按摩术对大型黄斑裂孔是否同样有效,王梦华等[42]对孔径为400～700 μm的IMH进行ILM剥除联合孔周视网膜按摩术,由于手术经验技术的提升,裂孔闭合率达到92%。但是对于>700 μm的超大IMH是否同样有效,仍需进一步研究。孔周视网膜按摩术在操作过程中要掌握力度,轻柔操作,尽量减少视网膜损害。随着27G玻璃体切除技术的发展,有研究者[43]建议使用27G软硅胶管代替金属刮刀,这样可以大大降低对视网膜的机械损伤。也有专家[44]认为虽然硬质膜镊表面积大、力度大,但与其他材质相比,用更少的次数就可以达到按摩效果,只要正确操作,不会损伤视网膜。关于选用哪种器材进行视网膜按摩目前还无定论,有待开发出效果好且损伤小的新型工具。

6 总结与展望

ILM剥除治疗IMH已被广泛认可,但是对于较小的裂孔,尤其是<250 μm的MH而言, ILM剥离更具争议性。矩形孔(MH中间直径和基部直径之间差异较小的孔)较三角形裂孔闭合率高[45]。小的矩形孔尤其有玻璃体黄斑牵拉且染色均匀,这表明ILM上没有或仅有少量的玻璃体残留,这种情况是不剥离ILM的最佳指征。ILM剥除虽然能大大提高裂孔闭合率,但是对视网膜微结构及视功能的影响也不能忽略。随着ILM剥离技术的发展,剥膜范围逐渐缩小,剥膜方案愈加优化,在ILM剥离基础上发展的各种ILM翻转覆盖/填塞技术对大孔径(>400 μm)、病程长(6～12个月)以及首次治疗效果不佳的IMH有很好的治疗效果; 在ILM剥离过程中联合使用的手术方式,能够辅助ILM固定,促进裂孔闭合。IMH的治疗多种多样,当ILM剥离以及上述治疗方案无法达到理想的治疗效果时,可以采用自体视网膜移植、晶状体囊膜移植、间充质干细胞移植等手术方式。总之,针对传统治疗技术需要不断改进,并持续挖掘新的手术方式,更好地改善各期IMH治疗预后,继续攻克目前临床上难治性IMH的手术难题,并且权衡每种手术的风险和益处,为患者选择最优的个体化治疗方案。