急性冠状动脉综合征患者主要不良心血管事件的预测模型构建及验证

陆 奕, 张 倩, 王海波, 李为东

(江苏省徐州市中心医院 心内科, 江苏 徐州, 221009)

冠状动脉源性疾病(CAD)是世界范围内人群疾病死亡的主要原因之一,尽管早期积极的风险因素靶向管理和血运重建显著改善了患者的临床预后,但是急性冠状动脉综合征(ACS)的发病率和病死率仍然很高[1]。心血管疾病的动态和远程监测是临床治疗的重要内容,证据[2-3]表明自主神经系统(ANS)功能紊乱在心肌缺血、心律失常、心力衰竭以及心源性猝死的发生发展中发挥重要作用。ANS功能障碍可能影响动脉粥样硬化斑块的稳定性,对于ACS患者的生存预后具有重要意义[4]。无创、非卧床状况下测量心率变异性(HRV)是评估ANS的核心技术,在临床中已经广泛普及。研究[5]发现, HRV相关定量参数在CAD诊断、病情评估、风险分层以及预后评价中具有重要价值。研究[6]报道,基于心电图和HRV参数进行1个月的风险分层可以显著减少ACS患者介入干预后的不良临床结局,改善心肌梗死评分。此外,美国和欧洲已经开发了几种心血管疾病风险评估模型,但这些模型没有纳入HRV[7-8]。基于此,本研究基于HRV和传统风险因素建立一款无创列线图模型,用于评估ACS患者中长期随访主要不良心血管事件(MACEs)的发生风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入2019年1月—2020年1月确诊ACS患者322例作为建模集,另选择2020年1月—2021年1月164例ACS患者作为验证集。纳入标准: ① 年龄大于18岁者; ② 符合ACS诊断标准[9]者; ③ 入院48 h内完成24 h动态心电图(Holter)检测和完整数据分析者; ④ 完成规律临床随访者。排除标准: ① 恶性心律失常者,如纤房颤动,起搏器置入; ② 先天性心脏病、心肌病、心肌炎、心力衰竭者; ③ 甲状腺功能异常、恶性肿瘤、近期手术或者严重创伤者。

1.2 方法

1.2.1 临床治疗: 所有患者入院后积极完善相关检查,由经验丰富的心脏病专家使用标准治疗方案进行冠状动脉造影。根据指南推荐进行围术期用药管理,术中根据造影结果给予药物洗脱支架置入,手术顺利完成,术后接受标准治疗方案,包括双抗血小板和标准强度他汀类药物等。

1.2.2 随访观察: 出院后常规1、3、6、12个月及之后每隔6个月进行电话或者门诊随访,主要终点是MACEs, 定义为新发心力衰竭、靶血管重建、心肌梗死再发以及心源性猝死。记录发生的时间,中位随访时间为23.5个月。

1.2.3 研究分组: 首先将建模集分为MACEs组30例和无MACEs组292例,分别采用单因素分析与多因素Cox回归分析筛选危险因素,并建立列线图模型; 然后对模型进行受试者工作特征(ROC)曲线、校准曲线与决策曲线验证以及Kaplan-Meier生存曲线风险分层。

1.3 观察指标

记录患者性别、年龄、ACS类型、高血压和糖尿病、既往心肌梗死病史、靶血管直径狭窄率、支架置入数目和平均长度,入院血生化包括肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)、B型利钠肽(BNP)、空腹血糖、总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)以及Holter定量参数。血生化在患者入院48 h内采集外周静脉血离心处理后,采用德国罗氏自动分析仪及对应试剂盒完成检测。采用中国深圳迈瑞医疗有限公司的Holter便携式诊断仪进行检测,完成后由系统自带软件完成分析,必要时人工进行校对。参数包括平均心率、窦性心律RR间期(SDNN)、NN间期的标准差平均值(SDANN)、均方根连续差(rMSSD)、相邻正常RR间期差异大于50 ms的时间占NN间期总数(Pnn50), 功率谱分析[10]中标准化低频(LF)范围为0.04～0.15 Hz, 高频(HF)范围为0.15～0.40 Hz, 极低频(VLF)范围为0.003～0.040 Hz, 标准化LF=100×LF/(总功率-VLF), 标准化HF=100×HF/(总功率-VLF), 然后计算标准化LF/HF。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 建模集与验证集的一般临床资料比较

建模集与验证集的性别、年龄、ACS类型、靶血管直径狭窄率、支架置入、MACEs发生率等一般临床资料比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 建模集与验证集的一般临床资料比较

2.2 建模集MACEs组与无MACEs组临床资料比较

单因素分析发现,建模集MACEs组年龄大于无MACEs组, STEMI和既往心肌梗死病史增多,入院CK-MB、cTnI和BNP升高,靶血管直径狭窄率增加, HRV指标中标准化LF值降低,标准化HF值升高,标准化LF/HF下降,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 建模集MACEs组与无MACEs组临床资料比较 P75)]

2.3 ACS患者MACEs的危险因素Cox回归

将上述单因素比较差异有统计学意义的指标作为自变量,随访2年是否发生MACEs(是=1, 否=0)作为因变量纳入多因素Cox回归模型。分析显示,年龄≥65岁、既往心肌梗死病史和标准化LF/HF<1.32是ACS患者随访2年MACEs的独立危险因素(P<0.05), 见表3。

表3 ACS患者MACEs危险因素的Cox回归分析

2.4 预测ACS患者MACEs的列线图模型

R软件建立列线图模型,总分200分,见图1。

2.5 ROC曲线验证列线图模型预测MACEs的区分度

ROC曲线显示,列线图模型预测建模集1年与2年MACEs的AUC分别为0.845和0.902, 预测验证集1年与2年MACEs的AUC分别为0.802和0.856, 见图2。

2.6 校准曲线验证列线图模型预测MACEs的吻合度

校准曲线显示,列线图模型预测建模集与验证集1年与2年MACEs的发生概率与实际发生率均有较好的吻合度,见图3。

2.7 决策曲线验证列线图模型预测MACEs的净获益比

决策曲线显示,列线图模型预测建模集与验证集1年与2年MACEs的净获益比均较好,见图4。

2.8 Kaplan-Meier曲线比较建模集与验证集不同风险亚组的累积MACEs发生率

根据列线图总分分为高风险组(>80分,n=98例)、中风险组(60～80分,n=121例)和低风险组(<60分,n=103例), Kaplan-Meier生存曲线显示,建模集与验证集1年和2年高风险组累积MACEs发生率均大于中风险组,低风险组最小(P<0.05)。见图5。

3 讨 论

3.1 ACS患者随访MACEs的发生率及相关危险因素

本研究显示, ACS患者随访2年MACEs发生率约为10%, 不同研究中可能稍有不同,分析与纳入患者种族、样本量、病情特征等不同有关[11]。MACEs组年龄显著大于无MACEs组, STEMI和既往心肌梗死病史显著增多,入院CK-MB、cTnI和BNP显著升高,靶血管直径狭窄率显著增加, HRV指标中标准化LF值显著降低,标准化HF值显著升高,标准化LF/HF显著下降(P<0.05)。采用多因素Cox回归分析显示,年龄≥65岁、既往心肌梗死病史和标准化LF/HF<1.32是MACEs的独立危险因素(P<0.05)。目前,仍然没有公认的心血管危险因素或者成熟的预测模型用于指导临床评估ACS患者的临床预后,表明可能存在其他冠状动脉危险因素尚未被识别。急性冠状动脉事件全球登记(GRACE)评分被广泛用于预测住院和6个月全因死亡率和心肌梗死的风险分层工具[12]。但是,对于更长时间的随访是否同样具有预测效力,以及接受标准化治疗的ACS患者预后是否同样有效还未有强有力的循证医学证据支持。GRACE评分未纳入动态心血管健康监测工具(即Holter), Holter是一种简单、无创和动态监测技术,可穿戴数字监控设备能够便捷、快速获得多种关于HRV参数,用于个性化风险评估。

通过评估心脏ANS功能是一种有效的MACE风险分层预测方法,提高了辨别能力。此外,没有CAD病史的个人使用远程数字技术进行HRV分析可能有助于改善远期风险,补充传统的心血管风险因素[13]。HRV与ACS患者MACE的发生增加密切相关。内皮损伤是ANS失衡与炎症之间相互作用的结果,未能维持脂质稳态可能是内皮损伤的结果,导致血管平滑肌细胞活化和巨噬细胞浸润,这些病理事件加速动脉粥样硬化斑块的形成,导致心肌缺血的发生[14-15]。尽管ANS失衡是MACE发生的一个有充分证据的风险因素,但很少有研究评估将HRV与传统因素结合用于风险分层的综合评估。新加坡急诊科风险分层模型纳入了年龄、性别、心率、HRV参数和12导联心电图变量,以预测急诊科胸痛患者30 d的MACE发生风险,但还需要更大样本量的外部数据进行验证[16]。因此,迫切需要一种廉价、简单、无创的筛查工具用于ACS患者MACE的风险评估,尤其是接受标准化治疗的患者。

3.2 本研究开发的列线图模型及应用潜力

本研究建立了列线图模型用于预测1年和2年MACEs的发生风险,经ROC曲线显示,列线图模型预测1年和2年MACEs的发生风险有较好的区分度和准确性。经校准曲线显示,列线图模型预测1年和2年MACEs的发生率与实际随访的发生率有较好的吻合度。经决策曲线显示,列线图模型预测1年和2年MACEs的发生风险有较好的临床净获益比和取值区间,经多维验证显示出较好的应用潜力。此外,本研究结果不仅能够用于ACS患者MACE风险评估和个体化干预,还有助于设计临床试验,检查个体化临床决策[17-18]。但本研究存在局限性。首先,样本量较小,还需要大型前瞻性队列研究确认模型的预测能力;其次,由于回顾性研究没有详细记录患者信息,如GRACE评分和ACS发作时间;再次,仍有一些未知的混杂因素可能影响HRV结果;最后,由于技术和方法学的原因, ANS只能在窦性心律患者中使用HRV评估,非窦性心律对ACS患者的影响仍不确定[19]。

综上所述,针对ACS患者入院早期检测HRV, 对准确评估介入干预后中长期随访MACEs的发生风险有重要价值,基于年龄、既往心肌梗死病史联合标准化LF/HF建立一款列线图模型对指导临床实践、评估预后风险分层具有重要应用潜力。