麝香通心滴丸联合常规治疗对心肌缺血再灌注损伤患者的临床疗效分析

王浩然, 冯 琴, 张振刚, 高 阳, 李如君

(扬州大学附属医院 心内科, 江苏 扬州, 225012)

以急性心肌梗死(AMI)为代表的冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)依然是威胁人民健康的主要疾病之一。血运重建如经皮冠状动脉介入(PCI)或药物溶栓虽能大大降低患者的病死率,但临床部分患者血管再通后依然会出现心律失常、心功能下降等持续性心肌损伤现象,称之为心肌缺血再灌注损伤(MIRI),与心肌组织中NOD样受体家族3(NLRP3)炎症小体激活诱导的免疫炎症反应关系密切。采用抗血小板聚集、抗凝、调脂、抑制交感神经激活的常规西药往往治疗效果并不理想。中国传统医药麝香通心滴丸被证实具有抗炎、抗氧化的功效,在冠心病治疗中具有独特作用,但是否有助于MIRI的治疗目前仍缺乏相关的临床证据。本研究探讨麝香通心滴丸联合常规治疗对MIRI患者的临床效果及可能机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2020年12月就诊于扬州大学附属医院心内科经PCI治疗后发生MIRI的AMI患者96例为研究对象,根据随机数字表法分为联合组和常规组,每组48例。联合组男31例,女17例,年龄(65.41±7.23)岁,常规组男32例,女16例,年龄(62.17±8.45)岁。2组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究患者及家属均了解本研究内容并签署知情同意书,经医院伦理委员会批准。纳入标准: ① 符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》中有关诊断标准[1]者; ② 年龄大于18周岁,发病12 h内接受PCI治疗并发生MIRI现象者; ③ 所有患者经冠状动脉造影证实存在至少1支主要分支管腔完全闭塞或次全闭塞, TIMI 血流分级0级。MIRI诊断标准(至少有1项以下现象): ① PCI术中出现慢血流、无复流现象,前向TIMI血流≤2级者; ② 冠状动脉再开通后出现低血压、心动过缓、频发室性早搏等心律失常者; ③ 术后经综合药物治疗和/或电复律(除颤)干预后仍有严重室性心律失常,需要使用血管活性药物治疗持续性低血压或新发心力衰竭者。排除标准: ① 伴有先天性心脏病、严重肝肾功能不全、血液及恶性肿瘤疾病者; ② 有PCI介入治疗或冠状动脉搭桥既往史者; ③ 对研究中所用药物过敏者。

1.2 方法

2组患者均予以冠心病二级预防治疗,包括低盐低脂饮食、戒烟限酒、积极控制血压血糖,对发生心肌梗死后心衰的患者按照《慢性心力衰竭“新四联”药物治疗临床决策路径专家共识》的指导予以规范化治疗。常规组每日给予患者替格瑞洛(扬子江药业,国药准字H20193366)早晚各90 mg口服; 阿司匹林肠溶片(拜耳医药,国药准字J20160684)早0.1 g口服; 瑞舒伐他汀钙(南京正大天晴,国药准字H20080670)睡前10 mg口服; 酒石酸美托洛尔(阿斯利康药业,国药准字H32025391)早晚各25 mg口服; 单硝酸异山梨酯(鲁南贝特制药,国药准字H19991039)早40 mg口服。联合组在常规组治疗基础上加用麝香通心滴丸(康恩贝药业,国药准字Z20080018)早中晚各2丸口服。2组均连续治疗1个月。

1.3 观察指标

① 比较2组患者心电图改善情况以评价临床疗效。显效: 原缺血导联ST段和T波基本恢复正常; 有效: 原缺血导联ST段仍有轻度压低或T波低平双向; 无效: 原缺血导联ST段显著压低、T波倒置或无显著改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。② 比较2组患者心脏超声指标: 患者于治疗前后采用GE vivid 7型心脏超声测定左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室射血分数(LVEF)、每搏心输出量(SV)。③ 比较2组患者血清生化指标: 患者治疗前后采用全自动血细胞分析仪、全自动生化分析系统ARCHITECT c16000和酶联免疫吸附法分别检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌钙蛋白I(cTnI)、N-末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、NLRP3炎性小体及白细胞介素-1β(IL-1β)水平,检测试剂盒购置于上海康朗生物公司。统计分析2组患者基线资料包括血红蛋白(HGB)、血小板(PLT)计数、空腹血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬酸氨基转移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(CR)水平。

表1 2组患者基线资料比较

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

联合组与常规组患者吸烟、饮酒及既往高血压病史、HGB、PLT、GLU、TG、LDL-C、ALT、AST、BUN、CR水平及植入支架数量等资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性,见表1。

2.2 2组患者临床疗效比较

联合组心电图总有效率为97.83%, 高于常规组的87.50%, 差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组患者心电图疗效比较[n(%)]

2.3 2组患者治疗前后心脏超声指标比较

治疗前, 2组患者LVEDD、LVESD、LVEF及SV比较,差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后,以上指标均改善,且联合组较常规组改善效果更显著,差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组患者治疗前后心脏超声指标比较

2.4 2组患者治疗前后血清心肌损伤标志物比较

治疗前, 2组患者血清CK-MB、cTnI及NT-ProBNP水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后,以上指标均下降,且联合组较常规组水平更低,差异均有统计学意义(P<0.05), 见表4。

表4 2组治疗前后血清心肌损伤标志物水平比较

2.5 2组患者治疗前后血清炎症相关指标比较

治疗前, 2组患者血清hs-CRP、NLRP3、IL-1β水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05); 治疗后, hs-CRP、NLRP3、IL-1β 水平均下降,且联合组较常规组水平更低,差异均有统计学意义(P<0.05), 见表5。

表5 2组患者治疗前后血清炎症相关指标比较

3 讨 论

PCI手术目前仍旧是AMI首选的治疗策略,然而部分患者在心肌再灌注后却出现冠状动脉慢血流、心律失常、低血压等MIRI现象,严重削弱了血管再通治疗的临床获益,且以西医为主的药物在MIRI的防治过程中效果并不是十分理想。

中国中医药治疗心肌梗死历史悠久,其中麝香通心滴丸在临床应用中被发现具有独特的治疗效果[2]。该组方由人工麝香、人参茎叶总皂苷、蟾酥、丹参、人工牛黄、熊胆粉、冰片共7味中药组成。中医理论认为,麝香通心滴丸具有温通心窍、安神定志、活血化瘀的功效,对于气滞血瘀型、气虚血瘀型心肌缺血的胸闷、胸痛、心悸、气促等表证具有显著治疗效果。此外该药还具有清热解毒、镇静祛风、降脂增免的作用,能够进一步改善心肌供血不足的症状。现代药理学对其方剂研究[3-7]分析显示,主要成分麝香能够缓解血管内皮细胞功能障碍,改善受损心肌细胞的代谢,延缓心脏病理性重构的发展; 人参茎叶总皂苷、蟾酥具有增强心肌功能、抗氧化应激作用,抑制缺血心肌组织出现过度炎症反应,调节自身免疫平衡; 丹参、人工牛黄、熊胆粉具有抗炎、抗血小板聚集作用,抑制血小板在破损内皮的黏附及附壁血栓的形成; 冰片能够减慢心率,减少心肌氧耗,延长缺氧耐受时间,对改善冠状动脉痉挛具有一定疗效,抗心肌缺血效果突出。临床研究[8]证实,麝香通心滴丸能够抑制经典炎症介质核因子κB(NF-κB)介导的晚期糖基化终产物所引发的心肌微循环障碍,通过稳定患者窦房结功能改善心律失常所致心功能不全; 吴刚等[9]发现,麝香通心滴丸通过调控血管生长和纤维化相关细胞因子的表达改善缺血所致心脏病理性重构,提高患者心脏功能。本研究结果也证实,联合麝香通心滴丸治疗1个月后,相较于常规组, MIRI患者受损心肌电活动趋于正常,心电图有效率进一步提升,心功能指标NT-ProBNP、LVEF、SV和左心室病理性重构指标LVEDD、LVESD改善更为显著,对缓解MIRI患者发生心功能不全具有重要临床价值。此外,本研究显示,患者血清心肌损伤标志物CK-MB、cTnI下降更显著,提示麝香通心滴丸治疗MIRI引起的持续性心肌损伤效果明确,这与其能改善冠状动脉内皮功能和PCI术后冠状动脉慢血流密切相关[10]。动物实验[3-4]也表明,麝香通心滴丸可下调促凋亡基因Bax、上调促存活基因Bcl2转录表达,从而减轻强还原剂连二亚硫酸钠诱导的H9c2大鼠心肌细胞缺氧损伤,可通过抑制心肌细胞线粒体通透性转换孔道(mPTP)的过度开放和调节AKT/GSK3β磷酸修饰水平,减轻大鼠冠状动脉微栓塞引起的持续性心肌损伤,表明联合应用麝香通心滴丸能够提高MIRI患者临床疗效,从而使患者更多获益。

现代医学研究[11-12]证实,心肌再灌注后梗死病灶外围缺血组织由于氧化应激、钙离子超载、线粒体损伤等不利因素出现高表达NLRP3炎症小体,从而诱导炎症因子的大量成熟分泌,进而趋化多种免疫细胞聚积于缺血梗死区域,诱发局部过度炎症反应,导致细胞代谢障碍、变性甚至凋亡坏死,这一效应导致梗死区域呈波样逐渐向外围扩大,是介导MIRI发生的重要病理机制之一。左文霞等[13]证实,MIRI患者PCI术后血清NLRP3炎症小体表达水平升高,为MIRI的独立危险因素,可用于预测PCI术后MIRI的发生。通过敲除NLRP3炎症小体相关基因或使用化学药物抑制NLRP3炎症小体的表达和活化均表现出心脏保护作用,可缓解MIRI小鼠心肌组织的炎症反应并缩小梗死面积[14-17]。本研究结果显示,联合组血清NLRP3水平较常规组下降更显著,表明麝香通心滴丸能够抑制心肌组织NLRP3炎症小体的表达,从而缓解MIRI所致持续性心肌损伤并改善心功能。此外,联合组相较于对照组具有更低的血清hs-CRP、IL-1β水平,进一步证实麝香通心滴丸通过减轻心肌组织炎症反应发挥心脏保护作用。需要注意的是,使用该药时应知晓相关临床禁忌证,避免对患者造成不良影响,如该药需要通过肝肾代谢清除,人工麝香及蟾酥等成分可能影响胎儿和婴幼儿,因此对妊娠期及哺乳期妇女、年龄小于18岁的儿童、严重肝肾功不全患者禁用,也不能应用于出血性疾病及对本药过敏的患者[18-19]。

综上所述,麝香通心滴丸联合常规治疗可提高MIRI患者的治疗总有效率,抑制NLRP3炎症小体的表达,有效减轻心肌组织炎症反应,从而减轻持续性心肌损伤,改善心功能并缓解心脏病理性重构,效果优于单纯西药治疗。