体外膜肺氧合治疗急性心肌梗死合并心源性休克的研究进展

屈文静，卢安东，潘晨亮，赵晶，白明

心源性休克（cardiogenic shock，CS）是以低血压及组织低灌注为特征的一组临床综合征，发生于6%～10%的急性心肌梗死（AMI）患者中，是AMI最主要的死亡原因[1]。患者病情严重且复杂，死亡率高达40%～50%[2,3]。临床上对于急性心肌梗死合并心源性休克（AMICS）的治疗方式主要包括血运重建、经皮机械循环支持（pMCS）及保护重要脏器等综合支持治疗，对于血流动力学不能迅速稳定的患者应尽早启动pMCS[4]。目前国内使用最普遍的pMCS包括主动脉内球囊反搏泵（IABP）和体外膜肺氧合（ECMO），Impella仅在极少数中心开展。IABP是最早应用于AMICS的pMCS，但未显示出对预后的改善作用[2]。而ECMO可提供充分的循环支持，为患者的抢救、血运重建以及心肌恢复创造条件。故本文针对ECMO在AMICS患者中的应用现状、管理策略等方面的研究进展展开综述，为提高ECMO的应用水平提供参考。

1 ECMO

1.1 ECMO的定义ECMO，又叫做体外生命支持（ECLS），包括管路、导管、离心泵以及带血液温度控制的氧合器。通过股静脉、右颈内静脉或锁骨下静脉将血液从上腔静脉、右心房和下腔静脉引出，在离心泵的驱动下，经过充分的氧合后再通过股动脉泵入到腹主动脉，提供了＞4.5 L/min的循环支持，能够减轻静脉系统的压力，增加冠脉、大脑和外周的灌注，同时还能提供血液氧合[5]。根据插管的方式，可分为静脉-静脉（V-V）模式和静脉-动脉（V-A）模式[6]。V-V模式主要应用于呼吸衰竭、急性呼吸窘迫、肺移植桥梁等疾病的呼吸支持；V-A模式代替心脏做功，可明显减轻心脏前负荷，增加全身血液灌注，主要适用于对AMICS、爆发性心肌炎所致CS，心脏手术，顽固性室性心动过速以及难治性心跳骤停患者提供循环支持[7]。

1.2 ECMO治疗AMICS的适应症与禁忌症

1.2.1 适应症①血流动力学不能迅速稳定的AMICS患者；②左心室衰竭为主的AMICS患者，特别是伴随难治性呼吸衰竭的患者优先使用；③双心室功能衰竭的患者；④顽固性室性心动过速；⑤高危经皮冠状动脉介入治疗（PCI）[6]；⑥年龄＜70岁、可电击复律心律、有目击者心肺复苏、心肺复苏5 min内进行心肺复苏、心肺复苏15 min内未恢复自主循环的心源性心跳骤停[8]；⑦心肌梗死后室间隔破裂患者[9]。

1.2.2 禁忌症绝对禁忌证：①影响生命的严重且不可逆的脏器衰竭；②预计寿命小于1年以及预后不佳的患者；③主动脉夹层。相对禁忌症：①无法控制的出血或合并其它全身抗凝禁忌症，包括晚期肝脏疾病；②严重的外周动脉疾病可能不太适宜行外周插管，但这种情况下也可用中心插管作为替代选择；③外科手术无法纠正的急性主动脉瓣关闭；④有二尖瓣瓣膜移植病史的患者[10]。

2 ECMO在AMICS治疗中的应用现状

ECMO在大多数AMICS的临床研究中均显示出巨大的生存优势，越来越多地应用于临床。特别是IABP SHOCKⅡ实验的阴性结果发表后，ECMO在AMICS患者中的使用急剧增加[11]。

2.1 患者选择AMICS的生存率既往研究中显示出较大差距，反映了ECMO的潜在优势和劣势的巨大差异[12]。主要因为CS是一个不断变化的过程，且不同研究对CS的诊断标准缺乏同一性。为此，美国心血管造影和介入学会（SCAI）提出对CS进行风险分层的分期，共分为A～E 5个阶段，随着CS程度加重，多器官功能障碍和死亡率增加[13]。结合患者的体格检查及实验室检查，将精确的危险分层对应相应强度的治疗，可能能够促进对患者的管理，提高临床疗效。在一项台湾的研究中，219例AMICS患者在早期VA ECMO的支持下接受血运重建，30 d生存率为69.9%。其中重度AMICS患者的30 d相对死亡风险降低了45.8%，在排除重度CS后，VA ECMO的使用不再降低患者30 d的死亡率。表明早期VA ECMO辅助下的PCI术在降低重度AMICS患者的死亡率方面可能会起到很大作用[14]。然而，最近的一项前瞻性研究未能证明ECMO的有效性。该研究中，左室射血分数（LVEF）作为主要的观察指标在两组之间几乎没有差异。ECMO组与对照组的死亡率分别为19%与33%，表明ECMO有降低患者死亡率的趋势，但无统计学差异[15]。然而，该研究并未对患者进行危险分层。因此，ECMO对AMICS患者的影响仍需要在需要进一步的研究中对CS进行危险分层，探索ECMO对重度AMICS患者的生存影响。

心跳骤停是CS的特殊类型，VA ECMO也越来越多地应用于未能恢复自主循环的患者。这类患者在接受VA ECMO之前可能已经存在缺血缺氧性脑损伤，因此在管理过程中应尽快唤醒患者。如患者神经功能正常，治疗目的为心脏恢复。否则应重复进行神经系统功能检查，预期神经功能无法恢复患者应考虑终止ECMO支持[16]。最近一项对院外心跳骤停体外心肺复苏（ECPR）的研究中发现ECPR将死亡及神经系统预后不佳的总体相对风险降低了13%[17]。最近一项研究显示，与传统心肺复苏相比较，ECPR与30 d存活率增加和良好预后有关[8]。决定预后的关键因素为早期心肺复苏的持续时间。早期进行心肺复苏与可电击复律心律是ECPR的先决条件。

2.2 使用时机随着AMI后缺血时间的延长，心肌梗死范围不断向心内膜下延伸，会加重冠脉缺血，直至大面积心肌坏死后发生CS。CS所致的长时间血流动力学不稳可造成多器官功能衰竭，而迅速启动VA ECMO可能会尽早地预防和逆转这一过程，也能减少大量使用血管活性药物有关的不良反应[18]。早期VA ECMO可能会减少心脏做工和心肌耗氧量、改善冠脉血供、减少心肌梗死范围，有利于顿抑心肌的恢复[19]。同时，VA ECMO支持有助于安全地进行血运重建。对于冠脉复杂病变的患者来说，不仅可作为紧急治疗还可以用作预防性的支持。应在考虑为难治性CS后60 min内开始VA ECMO，特别是当药物纠正失败后[20]。最近一项多中心注册研究包含了362例使用VA ECMO的难治性CS患者，根据休克至上机的时间将ECMO辅助分为早期、中期和晚期。结果提示早期启动VA ECMO降低了CS患者的死亡率[21]。Sheu[14]及Huang等[22]的研究均在PCI之前给予患者VA ECMO支持，表明早期VA ECMO支持的患者不良临床结局风险降低。这些研究一致支持AMICS接受VA ECMO“越早越好”这一观点，可能改善该类患者的短期及长期预后。但目前早期ECMO的临床获益尚未在随机临床试验中被证实。

2.3 并发症管理尽管VA ECMO是为AMICS患者提供循环支持的一种很有前景的策略，但同时伴随着一些潜在的并发症，下文列举常见的并发症及处理。

2.3.1 急性肺水肿ECMO应用于AMICS，一方面可解决灌注不足的问题，但另一方面会导致主动脉后负荷的增加和相关的左室射血功能低下，有可能出现显著的左室扩张、损害主动脉瓣的开放，导致肺水肿甚至主动脉根部血栓的形成[5,19]。在基线射血分数显著降低的患者中，VA ECMO所带来的左心室负担会阻碍心肌恢复，并可能导致进行性肺水肿和急性肺损伤，使预后恶化[18,23]。在这种情况下，可减小ECMO流量或将VAECMO与IABP、Impella、房间隔切开术或其他卸载方式相结合，虽然支持这一做法的证据仍然有限，但可能有助于更完全的左心室卸载[6]。

2.3.2 出血与血栓出血是接受VA ECMO支持的患者中最常见的并发症[23]。除了插管部位的出血外，患者的全身出血风险均增加。最常见的为消化道出血、心包积血、血胸、腹膜后出血、颅内出血。在ECMO期间任何不必要的出血，均会增加血制品的使用，有效预防出血和改善凝血功能是减少ECMO并发症的主要环节之一。随着生物相容材料的引入，血栓栓塞并发症有所减少，但仍可能造成严重的临床后果，如脑卒中。据报道，与ECMO植入有关的栓塞性脑梗死的发生率为2.6%～15%，增加了患者的死亡率[23-26]。因此，严密监测凝血指标、定期检查管路是非常重要的。

2.3.3 血管并发症据报道，外周血管并发症发生率在5.4%～25%之间[12,25]。并发症包括血管壁穿孔、血管夹层、假性动脉瘤的形成和血栓形成。这些并发症大多数可以保守处理，少数需要紧急手术治疗。选择恰当的插管管径，推荐常规使用超声和/或X线下引导穿刺，可降低血管并发症的发生风险。另一个与外周VA ECMO相关的严重血管并发症是下肢缺血[23,27]，临床上通常表现为四肢皮肤苍白、湿冷和坏死，严重者需要截肢，研究表明常规使用顺行再灌注导管可降低肢体缺血的风险[7,16]。

2.3.4 急性肾衰竭急性肾衰竭是接受VA ECMO支持患者中常见的并发症，可增加患者病死率[23,27]。导致肾脏损伤的原因可能有插管前的全身灌注不足、全身炎症反应、溶血引起的血红蛋白尿、肾血管微血栓、肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起的肾脏低灌注。37%～56%的患者需要肾脏代替治疗，可直接将CRRT机器连接到ECMO管路中[7]。

2.3.5 感染感染在支持过程中非常常见，范围从局部蜂窝织炎到全身性菌血症和败血症不等，严重时可增加患者死亡率。尤其是插管部位的感染比较常见[23]。可能是由于危重时期保持插管期间的无菌具有一定的挑战性，也可能是因为ECMO启动引起人体的免疫改变。另外，ECMO运行期间需要卧床肢体制动，增加了卧床有关的呼吸系统感染、导尿管留置相关的泌尿道感染等，ECMO的持续时间与感染的发展之间有强相关性，常见的病原体有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性杆菌和念珠菌等。管理过程中除了预防感染，应密切监测感染迹象，及时给予抗感染治疗[16,25]。

2.4 ECMO联合卸载装置的争议VA ECMO运行期间可以通过系统性的体格检查、胸部X线片或者Swan-Ganz导管来监测左室舒张末期压力的升高。国内目前最常选择IABP来进行左室卸载。一方面可以增加收缩期的心排出量，另一方面可改善冠脉灌注，增加心肌的氧供需比。但联合应用在既往研究中存在争议。Petroni等[28]的研究发现VA ECMO联合IABP可以减小左心室内径、降低肺动脉压力。荷兰一项对7581例CS患者的荟萃分析发现ECMO联合卸载装置，尤其是IABP，不仅提高了患者的脱机率，而且降低了死亡率。此外，还观察到AMICS亚组的死亡风险降低最为显著[29]。然而，Lin等[30]对比了单纯ECMO与ECMO联合IABP患者2周内的左室收缩功能差值、多器官功能衰竭和死亡率，均未发现差异。到目前为止，尚无任何联合卸载的有利作用以及卸载方式选择有关的随机对照临床试验。

3 ECMO支持治疗的管理策略

3.1 插管方式的选择AMICS患者插管通常由心脏介入医师在心导管室或床旁经超声引导下穿刺置管，均选择V-A模式。多选择外周股静脉至股动脉入路，如合并室间隔穿孔、二尖瓣反流等机械并发症或考虑外科搭桥手术时，可选择经胸部中央型插管。非急诊VA ECMO及清醒状态下的VA ECMO可考虑颈静脉至锁骨下动脉入路，便于患者活动。外周插管较快，但常会使下肢血管受损，插管所需导管的管径大小没有明确定义，应根据患者的体表面积，选择能够完全支撑的套管，通常以达到2.2 L/min·m2为标准[10]。

3.2 抗凝对于VA ECMO的抗凝策略还没有明确的共识，个体之间的抗凝策略差异较大。需要很好的平衡血栓形成和出血并发症的风险。肝素是最常用的抗凝药，使用标准基于患者体重，使用期间监测激活部分凝血活酶时间（APTT）波动在50～75 s（基线的1.5～2.5倍），或抗凝血因子Xa的目标范围为0.3～0.7 IU/ml。目前大多数中心更倾向于监测激活的凝血时间（ACT），因它的床边易获得性和快速获得性，维持在180～250 s[6]。直接凝血酶抑制剂，如比伐卢定和阿加曲班，常被用于肝素诱导的血小板减少患者中，如果使用直接凝血酶抑制剂，应该监测激活的凝血活酶时间波动在50～75 s[31]。最佳抗凝剂量需要根据临床监测指标个体化。无论使用何种抗凝策略和剂量，都必须严密监测凝血状态。

3.3 脱机VA ECMO患者应每天行超声心动图检查，以评估心脏的恢复情况。当患者心功能有所改善后即可考虑脱机。脱机前行首先要进行脱机实验，使用超声心动图评估双心室功能、是否存在瓣膜功能障碍以及衡量心输出量的替代指标LVOT VTI。每5～10 min减少VAECMO流量0.5 L，在1 L/min或夹闭管路后进行评估。满足以下条件即可认为脱机成功：MAP＞60 mmHg，LVOT VTI＞0.12 m/s，二尖瓣环外侧峰收缩速度≥6 cm/sec，CVP≤10 mmHg，在1～2种低剂量的正性肌力药/血管活性药物维持下LVEF≥25%～30%[16]。脱机时，需考虑进行额外的抗凝或增加抗凝水平，以防止在脱机实验中形成血栓[7]。脱机实验成功后应尽快拔管，避免发生相关并发症。为了延长脱机实验时间而不增加管路并发症的形成，Westrope等使用一种泵控制的逆行脱机实验的新技术，在脱机试验开始时降低泵速，当泵所产生的压力低于体动脉压时就会导致逆流。进一步降低转速，直到达到120 ml/min的逆流，起到“刹车”作用。在此种脱机实验期间，患者平均动脉压保持相对稳定，血栓形成等脱机并发症发生率很低[32]。脱机失败或长时间不能脱机的患者可考虑长期MCS或心脏移植。迄今为止，关于VAECMO脱机策略及脱机时机的文献有限，报道的成功脱机的定义差异很大[10,11,33]。需进一步研究以确定最佳的脱机策略。

3.4 团队协作提供VA ECMO治疗的中心需要建立包括多个学科的团队以提供高水平重症监护，即ECMO团队[16]。VA ECMO支持治疗是一种团队治疗，包括介入医师、临床心血管专家、体外循环灌注师、血管外科医师、心胸外科医师、经专门培训的重症护士，有时还包括急诊医师甚至伦理小组。很多干预措施需要快速且同时进行，直至患者病情稳定。如床旁超声快速观察有无机械并发症、心外科评估是否需要外科手术，对患者进行评估以确定合适的候选者。ECMO辅助过程至少包括五个步骤：①评估；②插管；③持续管理；④脱机；⑤拔管。另外，团队观念及团队质量决定了团队的治疗质量。

4 展望及小结

早期接受血运重建可改善AMICS患者的远期预后，但CS仍是AMI患者住院的主要死亡原因。目前ECMO用于AMICS的研究主要为小型临床研究，提示早期使用VAECMO对于AMICS患者可以获益，尤其是在重度CS患者中，可明显改善患者预后。因此，未来ECMO的最佳选择选择人群（基于CS的严重程度）、应用时机、风险/收益比等需要进行更多的前瞻性临床研究进行探索。此外，与VA ECMO相关的并发症也是临床面临的巨大挑战，对于并发症的防治也是目前临床研究的热点。