ROS-1阳性非小细胞肺癌患者预后的影响因素

程风，袁静，肖国栋，樊慧杰

郑州大学第一附属医院肿瘤科，郑州 450052

肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，也是癌症患者死亡的首要原因［1］，以非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见［2］。c-ros致癌基因1（ROS-1）基因融合与多种恶性肿瘤发生密切相关，在NSCLC中占1%～2%［3］。已有研究表明，ROS-1阳性NSCLC患者可从含培美曲塞化疗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物中获益［4］，而关于其在真实世界的研究，目前数据有限。2017年1月—2020年4月，我们收治82例ROS-1阳性NSCLC患者。现回顾性分析影响ROS-1阳性NSCLC患者预后的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择郑州大学第一附属医院2017年1月1日—2020年4月1日收治的82例ROS-1阳性NSCLC患者，其中男31例、女51例，年龄30~86岁、平均56岁。纳入标准：①年龄≥18岁；②组织或细胞学证实为NSCLC，诊断遵循2015年WHO肺恶性肿瘤分类标准及非小细胞肺癌诊疗规范；③用RT-PCR、FISH或NGS的方法检测为ROS-1融合基因阳性［5］；④至少有1个可测量病灶。排除标准：临床病例资料不完整或诊断后无随访的患者。82例ROS-1阳性NSCLC患者中，既往有吸烟史者13例，病灶原发于右肺48例、左肺34例；原发灶肿瘤最大径≤3 cm 54例、>3 cm 28例；ECOG PS评分<2分75例；基线脑转移11例；40例为CD74融合类型。82例患者病理类型均为腺癌，TNM分期ⅠA~ⅢA期（早期）15例，ⅢB~ⅣB期（晚期）67例。15例早期患者行手术治疗，其中10例行术后辅助化疗，1例术后口服克唑替尼，4例随诊观察；7例术后出现复发转移，放疗及化疗者3例，靶向治疗者4例。67例晚期不可手术切除ROS-1阳性NSCLC患者中，ⅢB期10例，ⅣA~ⅣB期57例；2例确诊后未行干预，靶向治疗（克唑替尼、劳拉替尼、AB-106、丁二酸复瑞替尼等）10例，化疗（培美曲塞+铂类；多西他赛+铂类等）12例，化疗及靶向治疗43例。对所有患者采用规律门诊复查及电话回访的方式进行随访，时间截至2022年1月15日。本研究豁免了患者的知情同意，并经过郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准（伦理编号：2022-KY-0948-001）。

1.2 预后观察 观察患者的生存情况并计算总生存（OS）率。OS指从确诊肺癌至因任何原因死亡的时间间隔，数据截止时，尚未死亡的患者以及失访的患者以最后一次随访时间计算。

1.3 统计学方法 采用SPSS25.0统计软件。采用Kaplan-Meier法绘制患者OS曲线，计算其1、2、3年OS率。采用Log-rank检验，对可能影响患者预后的临床特征进行分析；采用Cox比例模型，对分析结果中有统计学意义的临床特征进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存分析结果 截至末次随访日期，82例患者中存活44例，死亡38例。82例患者1、2、3年生存率分别为88.9%、67.5%、52.3%，中位OS为37.0个月（95%CI：30.9~43.2）。15例早期手术患者均存活，67例晚期患者中，存活29例、死亡38例，死亡原因包括疾病复发或进展。67例晚期不可手术切除患者1、2、3年生存率为86.4%、60.0%、41.4%，中位OS为32.0个月（95%CI：24.2~39.8）。67例晚期ROS-1阳性肺癌患者中，11例脑转移者中位OS为20.0个月（95%CI：7.9~32.1），无脑转移者中位OS为35.1个月（95%CI：30.2~39.8），无脑转移者中位OS较长（P<0.05）。43例化疗及靶向治疗者中位OS为48.0个月（95%CI：33.0~63.0），10例单纯靶向治疗者中位OS为31.0个月（95%CI：24.8~37.1），12例单纯化疗者中位OS仅23.0个月（95%CI：13.9~32.0），化疗及靶向治疗者中位OS长于靶向治疗及单纯化疗（P均<0.05）。

2.2 影响晚期ROS-1阳性NSCLC患者OS率的因素 TNM分期（χ²=6.843）、ECOG PS评分（χ²=6.233）、基线脑转移（χ²=6.318）、化疗（χ²=5.871）、靶向治疗（χ²=6.476）为OS率的影响因素（P均<0.05）。67例不同临床特征的晚期ROS-1阳性NSCLC患者1、2、3年OS率比较见表1。多因素Cox比例模型显示，TNM分期（HR=5.510，95%CI：1.263~24.039）、靶向治疗（HR=0.266， 95%CI：0.116~0.607）、化疗（HR=0.405，95%CI：0.180~0.909）为影响OS率的独立危险因素（P均<0.05），见表2。

表1 67例不同临床特征的晚期ROS-1阳性NSCLC患者1、2、3年OS率比较

表2 67例晚期ROS-1阳性肺癌患者OS率影响的多因素分析

3 讨论

NSCLC作为肺癌的主要类型，目前人类仍未找到完美的治疗方案，以往的治疗模式主要以手术、化疗及放疗为主［6］。近年来，随着基因分析及检测技术的发展，研究发现，NSCLC具有较高的基因多样性。各种驱动基因的异常表达，在NSCLC的发生发展中起重要作用［7］，分子靶向药物得以研发并应用于临床，使NSCLC患者的预后得到改善。

本研究结果显示，ROS-1融合阳性肺癌患者多为年轻女性、不吸烟者，与以往研究结果一致［8］。多数患者就诊时已有局部扩散或远处转移，无法手术切除。已有研究结果表明，TNM分期、基线脑转移、ECOG PS评分、TKI靶向药物、化疗方案与ROS-1阳性NSCLC患者的预后相关［9］。本研究结果亦证实，ROS-1阳性NSCLC患者的TNM分期、基线脑转移、PS评分、化疗为其OS率的影响因素。

脑部为NSCLC的常见转移部位，是患者疾病进展及致死的重要原因［10］。本研究中，晚期初治ROS-1阳性患者的脑转移发生率为16.4%，这较PARK等［11］报告的数据（22.3%）及PATIL等［12］所报告的发生率（36.0%）低，考虑原因是部分患者初诊时未行头颅磁共振增强成像检查，以致部分患者遗漏，且样本之间存在一定差异。

近来多项研究结果显示，ROS-1阳性NSCLC患者可从含培美曲塞化疗及TKI类药物中获益［13-14］。SHAW等［15］研究发现，50例ROS-1阳性NSCLC患者，接受克唑替尼治疗者ORR为72%，mPFS为19.2个月，中位OS达到51.4个月。

NSCLC驱动基因阳性者能从靶向药物中获益，但驱动基因亚型的不同，可能会影响患者的疗效［16］。ROS-1基因可与多个不同类型的融合伴侣基因发生融合，包括CD74、TPM3、SDC4、EZR、GOPC等，且CD74-ROS-1为NSCLC最常见的融合基因亚型［17］。本组82例患者中，40例为CD74-ROS-1融合，与既往研究结果一致。本研究发现，CD74融合者中位OS较其他融合者更短，这可能与本研究融合类型分类例数相对较多，且仅分为CD74融合和非CD74融合两大类有关。

目前临床对于ROS-1阳性NCSLC患者，其治疗通常采取化疗或靶向治疗方案，两种方案序贯应用取得较好效果。但目前国内针对ROS-1融合的靶向药物，仅有克唑替尼获批，且价格昂贵，致使很多患者未能实施靶向治疗或未能维持使用。

综上所述，TNM分期、靶向治疗、化疗为影响ROS-1阳性NCSLC患者预后的因素。