血清IL-33、Asprosin水平与2型糖尿病合并骨质疏松症的相关性

上官海燕，王亚梅，周琪，仲彬，陈晓倩，陈慧，李杰

南京市中心医院内分泌科，南京 210018

2型糖尿病（T2DM）是糖尿病常见的类型之一，多发于老年群体，随着人口老龄化加剧，T2DM的发病率呈逐年上升趋势［1］。T2DM患者可能长期处于高血糖和内分泌紊乱状态，且机体钙、镁、磷等元素大量流失，影响机体骨代谢水平，骨量减少，BMD下降，从而引发骨质疏松症（OP），严重影响患者生存质量［2］。据统计，超过20%的T2DM患者会引起OP发生，OP主要指机体骨量减少，骨微结构被损坏，增加骨脆性，易引发骨折的全身性骨病［3］。T2DM和OP均属于全身代谢性疾病，研究表明，两者发病机制均与机体炎症反应有关。白脂素（Asprosin）属于分泌型脂肪因子，由脂肪组织细胞分泌，在机体内主要通过G蛋白/环磷酸腺苷/蛋白激酶A途径调节葡萄糖的释放［4］。研究发现，Asprosin与T2DM的血糖变化、肥胖、胰岛素抵抗、炎症反应等危险因素相关，Asprosin在T2DM患者血清中表达异常，且与T2DM患者BMD密切相关［5-6］。白细胞介素-33（IL-33）属于IL-1细胞因子家族成员之一，机体内具有抑制和促进炎症反应的双重作用，在不同疾病中水平变化和发挥的作用不完全相同，涉及多种疾病，如哮喘、心血管疾病、T2DM等［7］。本研究旨在探讨T2DM合并OP患者血清IL-33、Asprosin水平变化，分析二者与T2DM合并OP的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年3月—2022年8月于本院就诊的T2DM患者98例，纳入标准：①T2DM符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［8］诊断标准；②经检查，OP患者符合《原发性骨质疏松症临床诊疗指南》中相关诊断标准；③临床资料完整；④本人及家属知情且已签署知情同意书。排除标准：①近3个月服用过降钙素、雌激素、糖皮质激素等影响骨代谢的药物者；②伴有心、肝、肾等严重疾病者；③伴有传染性疾病、恶性肿瘤患者；④伴有甲状旁腺疾病、代谢性骨病等内分泌疾病。98例患者中男50例、女48例，年龄55~76（63.42 ± 6.25）岁，BMI（23.48 ± 4.12）kg/m2，收缩压（128.58 ±28.93）mmHg，舒张压（78.95 ± 17.26）mmHg，心率（83.49 ± 16.50）次/分，空腹血糖（10.36 ± 2.80）mmol/L。根据骨密度（BMD）测量结果，将98例T2DM患者分为T2DM组42例，T2DM+OP组56例。对照组为同期体检健康者50例，男27例、女23例，年龄56~78（62.84 ± 5.98）岁；血糖及BMD正常。三组年龄和性别比较差异无统计学意义（P均>0.05），本研究已通过医院伦理委员会审核。

1.2 BMD测量 采用STRATOS BMD仪（法国麦迪实业发展有限公司），对所有T2DM患者股骨颈、腰椎BMD水平进行测定。采用标准模式扫描正位股骨颈、腰椎（L1~L4），统计记录BMD结果。

1.3 血清IL-33、Asprosin、骨代谢指标检测 分别采集对照组体检时、T2DM患者入院次日清晨静脉血3~5 mL，3 500 r/min离心15 min（离心半径10 cm），取上清置于-80 ℃保存备用。采用酶联免疫吸附法检测血清IL-33、Asprosin水平，试剂盒均购自上海研启生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作检测。采用COBAS-C6000生化免疫分析仪（罗氏公司）检测骨代谢指标，使用电化学发光法检测骨钙素（BGP）、甲状旁腺激素（PTH）和Ⅰ型胶原C端肽β降解产物（β-CTX）水平（试剂盒均购自宁波奥丞生物科技有限公司），采用偶氮胂Ⅲ法检测血钙（Ca），磷钼酸盐法检测血磷（P），NPP底物-AMP缓冲液法检测碱性磷酸酶（ALP），试剂盒均购自南京颐兰贝生物科技有限责任公司。

1.4 统计学方法 采用SPSS25.0统计软件。计量资料符合正态分布以表示，两组间比较采用t检验，多组间比较及进一步两两比较分别采用单因素方差分析及SNK-q检验；计数资料比较采用χ2检验。采用Pearson相关法分析血清IL-33、Asprosin水平与T2DM并发OP患者BMD的相关性，采用多因素Logistic回归分析T2DM并发OP的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM组、T2DM+OP组BMD比较 T2DM组BMD高于T2DM+OP组（P均<0.05），见表1。

表1 T2DM组、T2DM+OP组BMD比较（g/cm2，）

表1 T2DM组、T2DM+OP组BMD比较（g/cm2，）

n L1 L3L4组别T2DM组T2DM+OP组t P 0.71 ± 0.17 0.51 ± 0.08 7.744<0.05 42 56股骨颈BMD 0.82 ± 0.18 0.64 ± 0.11 6.119<0.05 0.68 ± 0.14 0.46 ± 0.09 9.449<0.05腰椎BMD L2 0.65 ± 0.12 0.48 ± 0.10 7.641<0.05 0.54 ± 0.11 0.39 ± 0.07 8.229<0.05

2.2 T2DM组、T2DM+OP组和对照组血清IL-33、Asprosin水平比较 T2DM+OP组血清IL-33水平低于T2DM组和对照组（P均<0.05），对照组、T2DM组和T2DM+OP组血清Asprosin水平依次升高，且组间比较差异有统计学意义（P均<0.05）。见表2。

表2 T2DM组、T2DM+OP组和对照组血清IL-33、Asprosin水平比较（）

表2 T2DM组、T2DM+OP组和对照组血清IL-33、Asprosin水平比较（）

注：与对照组比较，*P<0.05；与T2DM组比较，#P<0.05。

n 组别对照组T2DM组T2DM+OP组50 42 56 F P Asprosin（ng/mL）1.02 ± 0.29 1.34 ± 0.38*1.75 ± 0.46*#47.509<0.05 IL-33（pg/mL）12.87 ± 3.26 11.94 ± 2.91 8.62 ± 2.10*#34.547<0.05

2.3 T2DM组、T2DM+OP组骨代谢指标比较 T2DM组和T2DM+OP组Ca、P和ALP水平差异无统计学意义（P均>0.05），T2DM+OP组BGP、PTH和β-CTX水平高于T2DM组，差异有统计学意义（P均<0.05）。见表3。

表3 T2DM组、T2DM+OP组骨代谢指标比较（）

表3 T2DM组、T2DM+OP组骨代谢指标比较（）

组别T2DM组T2DM+OP组n 42 56 t P Ca（mmol/L）2.36 ± 0.68 2.31 ± 0.62 0.379>0.05 P（mmol/L）1.43 ± 0.32 1.32 ± 0.29 1.777>0.05 ALP（U/L）72.49 ± 18.30 68.57 ± 17.94 1.061>0.05 BGP（ng/mL）14.29 ± 3.90 16.58 ± 4.83 2.517<0.05 PTH（pg/mL）34.42 ± 8.93 42.60 ± 9.14 4.428<0.05 β-CTX（ng/mL）0.32 ± 0.08 0.48 ± 0.13 7.035<0.05

2.4 血清IL-33、Asprosin水平与BMD的相关性T2DM+OP组血清IL-33与股骨颈BMD、腰椎BMD（L1~L4）均呈正相关（r分别为0.466、0.419、0.537、0.391、0.502，P均<0.05），血清Asprosin与股骨颈BMD、腰椎BMD（L1~L4）均呈负相关（r分别为-0.226、-0.319、-0.368、-0.445、-0.394，P均<0.05）。

2.5 T2DM并发OP的多因素Logistic回归分析 以T2DM患者是否并发OP作为因变量（OP=1，无OP=0），以单因素分析具有统计学差异的指标作为自变量，自变量均为连续变量，多因素Logistic回归分析显示，PTH、IL-33和Asprosin水平为T2DM患者并发OP的影响因素（P均<0.05）。见表4。

表4 T2DM并发OP的多因素Logistic回归分析

3 讨论

糖尿病（DM）是常见的慢性代谢性疾病，患者糖、脂代谢紊乱，表现出高血糖状态，随着病情发展严重者可能损害多器官和自身系统功能，引发一系列并发症，威胁患者的生命健康。近年来，随着人口老龄化加剧，DM的发病率逐年上升，据统计，其发病率已从0.67%增长到11.6%左右，且DM患者中约80%的患者属于T2DM类型［9］。T2DM患者机体骨代谢平衡被破坏，骨吸收大于骨形成过程，机体骨矿物质丢失，BMD降低，且因为患者糖代谢异常减缓了体内骨基质的生长过程，使得机体骨量减少，影响患者的骨组织超微结构，最终导致OP发生［10］。T2DM患者并发OP受多种因素影响，研究表明，其与患者胰岛素缺乏和高血糖状态密切相关［11-12］。

IL-33既可作为抑制因子减轻炎症反应，也可作为致病因子影响疾病的发生、发展。IL-33参与影响多种疾病的发生、发展，在部分疾病发展过程中其水平升高，如哮喘、类风湿性关节炎等，另一类疾病发

展过程中其水平降低，如动脉粥样硬化、T2DM等［13-14］。耿庆贺等［15］研究发现，绝经后骨质疏松患者血清IL-33水平低于绝经后健康女性，提示IL-33可能是一种重要的骨保护细胞因子，抑制骨细胞分化。本研究结果显示，T2DM合并OP患者血清IL-33水平低于T2DM患者，其水平与BMD指标均呈正相关，且IL-33水平为T2DM患者并发OP的影响因素，其作用机制可能是因为IL-33能有效增强Th2免疫反应，作为骨保护细胞因子发挥作用。

Asprosin属于肽类激素，是原纤维蛋白的C端裂解产物，由白色脂肪组织分泌，主要调节机体葡萄糖的代谢平衡。Asprosin在空腹时体内含量升高，通过促进肝脏葡萄糖的释放升高机体血糖，进食时水平迅速降低，且血清Asprosin水平存在昼夜节律变化［16］。T2DM患者血清Asprosin水平的昼夜节律被打破，血清中Asprosin水平高于正常人群，Asprosin对血糖变化的反应灵敏性降低，导致T2DM患者进食后Asprosin水平未出现明显下降［17］。Asprosin与肥胖、胰岛素抵抗、T2DM和炎症反应等多种生理病理过程密切相关。夏海娥等［18］研究发现，绝经后骨折女性血清Asprosin水平明显高于绝经后非骨折女性，Asprosin与BMD呈负相关，提示Asprosin可能是绝经后女性出现BMD降低和发生骨折的危险因子，与髋部BMD密切相关。本研究结果显示，T2DM合并OP患者血清Asprosin水平高于T2DM患者，其水平与BMD指标均呈负相关，且Asprosin水平为T2DM患者并发OP的影响因素，与既往研究结果一致，提示Asprosin水平与T2DM患者并发OP密切相关。

综上所述，T2DM合并OP患者血清IL-33水平下降，Asprosin水平上升，与T2DM合并OP患者BMD相关，是T2DM并发OP的影响因素，为T2DM患者并发OP临床诊断提供一定参考价值。