非酒精性脂肪肝与肌少症关系的研究进展

张静 陈苗 刘离香 董雪 李维辛

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是最常见的肝病,随着全球肥胖问题的发展和代谢综合征的流行,NAFLD已经成为全球第一大慢性肝病,且近十年发病率持续上升[1]。肌少症是一种老年人极易发生的进展性的综合征,主要表现为肌量下降,肌力及肌肉功能减退。骨骼肌是葡萄糖代谢的主要器官,肌肉质量下降可引发胰岛素抵抗,这也是NAFLD的一个重要危险因素。此外,肥胖、维生素D缺乏、慢性炎症反应、高血氨、肝因子及肌因子也可能参与肌少症和NAFLD的病理生理机制。有研究表明,肌少症是NAFLD的高风险因素[2],且可能增加NAFLD病人的死亡率[3]。同时,NAFLD也会通过多种途径干扰蛋白质合成,从而增加肌少症的发生风险。因此,在NAFLD及肌少症病人中做好筛查、诊断及预防,对于降低NAFLD相关肌少症发病率具有重要意义。

1 NAFLD与肌少症的作用机制

1.1 胰岛素抵抗及肥胖 胰岛素抵抗是NAFLD发病的主要驱动因素,它可以诱导游离脂肪酸增加、微生物群修饰、肝脏的脂肪生成,以及肝脏的毒性、炎症和肝细胞凋亡等。在肌肉中,胰岛素作为一种合成代谢激素,可以激活胰岛素受体途径、蛋白激酶B(Akt)磷酸化,通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途径激活蛋白质的合成以及抑制自噬。而当发生胰岛素抵抗时,磷酸化Akt(pAkt)水平明显降低,蛋白质的合成减少、自噬增加,并激活泛素-蛋白酶体蛋白水解途径,从而增加肌肉蛋白质等的降解及肌肉萎缩,增加肌少症的发生风险。肝脏细胞中的胰岛素抵抗也会影响肝脏对葡萄糖的摄取及糖原的合成,过量的葡萄糖在肝脏中转化为TG,从而引发NAFLD。而有毒脂质即二酰基甘油和神经酰胺会加剧肝脏的胰岛素抵抗。因此,胰岛素抵抗可能是肌少症与NAFLD相关的重要机制[4]。此外,有研究发现,骨骼肌中的慢肌纤维越少则骨骼肌对胰岛素的敏感性越低[5]。而骨骼肌中的肌纤维随着年龄的增长选择性退化,其中慢肌纤维的减少更加显著。因此,随着慢肌纤维的减少,老年肌少症病人骨骼肌摄取葡萄糖及氧化脂肪酸的能力也会越来越弱,从而导致胰岛素抵抗发生。且随着胰岛素抵抗的加重,肝脏开始代偿性摄取大量脂肪酸,从而发生NAFLD。

肥胖也与两者的发病密切相关。脂肪组织的功能障碍是NAFLD、肥胖及胰岛素抵抗的一个重要标志。不受调节的脂肪细胞脂解后会增加血清中非酯化脂肪酸(NEFAs)水平,诱导肝脏及异位的脂肪沉积,加快NAFLD进程。肥胖病人脂肪质量的增加与活化的巨噬细胞(MF)及淋巴细胞诱导的慢性低度炎症反应及促炎因子增加有关。而这些炎症因子可以降低肌肉及肝脏对胰岛素及胰岛素样生长因子1(IGF-1)的反应,导致肌肉大量降解、肝脏脂肪毒性增加、内质网应激及线粒体功能障碍[6]。此外,脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(A-FABP)也可在肥胖诱导的胰岛素抵抗和炎症反应中发挥作用,其与骨骼肌指数(SMI)呈负相关,且不受混杂因素的影响。

1.2 维生素D缺乏 维生素D是一种参与肌肉代谢的激素,主要通过维生素D受体(VDR)发挥作用。维生素D缺乏会导致VDR的表达降低,增加活性氧,并破坏线粒体功能,从而导致骨骼肌萎缩[7]。动物模型证实,VDR的缺失与瘦体质量减少、力量下降有关[8]。维生素D在肌细胞的增殖分化,骨骼肌的形成、生长及炎症反应中发挥重要作用,因此,维生素D大量缺乏可以影响骨骼肌纤维的体积及氧化能力,从而促使肌少症发生。同时,维生素D也参与了NAFLD的发生发展机制。Guo等[9]研究发现,补充维生素D可增加NAFLD病人的胰岛素敏感性。Liu等[10]的研究表明,维生素D水平较低是NAFLD的独立危险因素,且维生素D水平与NAFLD的严重程度呈负相关,缺乏维生素D会导致脂肪合成增多,促使NAFLD的发生。此外,维生素D缺乏还可以导致炎症反应及胰岛素抵抗发生,而这些正是促进肌少症及NAFLD发展的关键。

1.3 高血氨 血氨主要来源于肠道中未被吸收的氨基酸及未被成功消化的蛋白质。肝脏是唯一能够降低血氨浓度的器官,当肝脏严重受损时,氨就不能被正常代谢,从而导致血氨升高。Levitt等[11]研究发现,高血氨可以使骨骼肌功能障碍以及肌细胞的线粒体功能紊乱,从而导致肌少症。当血氨浓度长期高于正常水平时,骨骼肌的蛋白质内稳态就会被打破,从而进一步加重肌少症。研究发现,“肠-肝轴”及微生物群的变化可影响脂质和碳水化合物的代谢,并打破炎症介质的平衡,从而导致代谢失调,促进NAFLD的发生和发展。对于NAFLD病人来说,“肠-肝轴”的紊乱在很大程度上加重了氨在肝脏的积聚,从而使肝脏对血氨的处理能力明显下降并导致高氨血症的发生。而高氨血症又会进一步与NAFLD病人肝脏中的某些特殊因子结合,加重肌细胞蛋白质的稳态失衡,从而导致肌少症发生[12],形成恶性循环。

1.4 慢性炎症 MF是炎症介质的主要来源,MF介导的炎症被认为是胰岛素抵抗的重要原因之一。MF将表型改变为M1并释放促炎因子如TNF-α、IL-6等,从而对肌细胞产生毒性作用引发肌少症。且这些因子可以通过促进细胞凋亡及上调细丝蛋白的蛋白酶体衰变来诱导肌肉萎缩[13]。Visser等[14]研究发现,包括IL-6、CRP和TNF-α在内的炎症标志物水平与肌肉的力量和质量呈负相关。NAFLD目前被认为是亚临床炎性疾病。NAFLD的发病是一个伴随肝脏炎症及胰岛素抵抗的过程。MF和Kupffer细胞参与了肝脏的炎症过程,其通过分泌促炎因子影响脂肪生成及肝细胞内神经酰胺水平,通过抑制AKT/PKB信号通路激活,减少胰岛素信号传导。因此,由过度分泌的细胞因子诱导的慢性炎症及氧化应激的发展可以加重肌肉-肝脏轴的失调,其在导致肌肉质量下降的同时也在NAFLD的进展中起到病因作用[15]。

1.5 一些特定的细胞因子 细胞因子是由肌肉、脂肪组织和肝脏细胞分泌的一类小分子蛋白质,具有介导以及调节免疫过程的作用。大量研究发现,一些特定的细胞因子与肌少症及NAFLD的发生密切相关。

1.5.1 肝因子:肝因子是一类由肝脏分泌的蛋白质,可以通过多种信号传导影响肝脏代谢。目前,研究较多的肝因子包括血管生成素样蛋白4(ANGPTL4)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)、白细胞衍生趋化因子2(LECT2)等。Camporez等[16]研究发现,给予小鼠FGF21可以改善其肝脏及外周血的胰岛素敏感性,同时抑制脂肪组织脂解并显著降低肝脏及骨骼肌中的TG水平。研究发现,LECT2水平与肝脂肪变性程度及肥胖呈正相关,介导着骨骼肌及肝脏的胰岛素抵抗。Gusarova等[17]的研究表明,ANGPTL4与代谢性疾病的发生发展密切相关;ANGPTL4还能够抑制脂蛋白酶活性,导致脂质紊乱、肝脂肪变性,参与NAFLD的发生发展。

1.5.2 肌因子:肌肉生长抑制素是一种对肌肉质量起负向调节作用的肌生成因子,它可以通过多个细胞信号通路将肌少症与NAFLD联系起来。肌肉生长抑制素的缺失可以促进肌肉合成及葡萄糖摄取,改善胰岛素抵抗,防止肝脂肪变性。Delogu等[18]的研究表明,肌肉生长抑制素可能是一种干扰肌肉-肝脏代谢的关键介质,且主要通过激活应激活化蛋白激酶(JNK)以促纤维化的方式调节肝星状细胞,这可能是一种新的肌肉到肝脏的作用途径。其他联系肌少症与NAFLD的肌因子还有鸢尾素和肌联素。鸢尾素可以增加葡萄糖代谢及脂肪消耗,抑制脂质积累、减轻体质量,对肝脂肪变性发挥保护作用。而肌联素可以将骨骼肌及肝脏的脂质稳态联系起来,促进脂肪酸摄取,这可能揭示了一种新的肌联素离子代谢回路。

除以上细胞因子外,生长激素(GH)和IGF-1也可能是肌少症与NAFLD之间的潜在联系。GH和IGF-1是肌肉质量变化的关键效应因素。肥胖病人的GH和IGF-1水平有所下降,可能对骨骼肌及肝脏都有损害,导致异位脂肪储存。此外,Ajaz等[19]的研究表明,NAFLD的发病机制与线粒体功能障碍有关,且外周细胞的线粒体功能障碍以及尿酸循环相关的代谢物可以作为肝细胞线粒体损伤的传感器,这些同样也是NAFLD纤维化进展的独特生物标志物。线粒体功能对于骨骼肌同样重要。线粒体质量控制的动态协调是维持骨骼肌线粒体功能的关键,而线粒体自噬、线粒体蛋白水解系统及动力学改变(融合或裂变)都可以影响肌肉的质量和功能。

2 NAFLD与肌少症的诊断及评估

2.1 NAFLD的诊断与评估 肝活检被认为是诊断NAFLD的金标准,但由于其成本及侵袭性,并不适用于大规模筛查。瞬时弹性成像技术具有无创、无痛、便捷的优点,已被广泛应用于评估NAFLD的严重程度,其结果与肝活检一致性高[20]。超声检查被推荐为临床一线的影像学评估方式,相比组织学,它更容易获取且敏感性更高,在诊断肝脂肪变性方面十分准确。除影像学评估外,脂肪肝脂肪指数、脂肪试验、肝脂肪变性指数及NAFLD肝脂肪评分等都可以用于评估肝脂肪变性程度。当以脂质积累产物(LAP)作为NAFLD的诊断参数时,可以采用计算公式{女性:[腰围(cm)-58]×TG(mmol/L),男性:[腰围(cm)-65]×TG(mmol/L)}进行评估[21]。

2.2 肌少症的诊断与评估 2019年亚洲肌少症工作组(AWGS)针对亚洲人更新的肌少症共识应用双能X线吸收仪(DXA)检测四肢骨骼肌质量并由此计算出四肢骨骼肌质量(kg)/身高2(m2)(SMI),并用SMI评估肌少症,其诊断界值为男性<7.0 kg/m2、女性<5.4 kg/m2。该共识强调肌肉力量下降、肌肉功能减退是肌肉质量下降的结果,因此只要有肌力下降或肌肉功能减退且合并肌肉质量下降即可诊断,且如果肌力及肌肉功能同时减退,合并肌肉质量下降则可以诊断为严重肌少症[22]。肌肉质量可以用四肢骨骼肌质量、全身骨骼肌质量或特定肌肉群的横截面积测定。肌力的评估最常采用握力,而肌肉功能则可以通过步速、简易体能状况量表等进行评估。

3 NAFLD与肌少症的预防及治疗

根据目前对肌少症与NAFLD之间病理生理机制的理解,早期可以通过一定干预手段预防或者延缓病情进展。肌少症在NAFLD发展中的作用也可能具有重要的治疗意义[23],所以肌少症的防治对于NAFLD病人而言也非常重要。目前认为调整饮食、使用药物及运动等可以改善NAFLD和肌少症。

3.1 饮食 多项研究发现,补充精氨酸可以有效改善瘦体质量及肝衰弱指数,精氨酸可以促进葡萄糖摄取,增加肌肉血流量,降低NAFLD及肌少症发病风险[24]。NAFLD动物模型研究发现,肌酸补充剂可以通过增加脂肪酸氧化来减少肝脂肪变性、炎症和氧化应激,表明肌酸可以同时在肝脏和肌肉中发挥作用。肌酸目前已被证明可以通过加速ATP再生来增加肌肉再生及加强肌肉功能。饮食习惯及饮食结构对于NAFLD和肌少症的防治也十分重要。地中海饮食已被证明可以降低心血管风险、胰岛素抵抗、体脂组成及脂肪变性[25]。Jegatheesan等[26]研究发现,高果糖饮食是NAFLD的危险因素,摄入大量的果糖可以增加尿酸水平,从而诱导胰岛素抵抗以及氧化应激;增加膳食纤维则可以有效降低NAFLD风险。对于肌少症病人而言,蛋白质的补充十分重要,其需要1.5～2.0 kg/d的蛋白质来改善症状并防止肌肉的进一步流失[27]。因此,调整饮食可能更有利于NAFLD和肌少症的管理。

3.2 药物 目前,临床上并没有被批准用于治疗肌少症与NAFLD的药物,但一些药物可对两者防治发挥作用。比如激活素ⅡB受体拮抗剂和肌生成抑制素阻断剂可以通过抑制肌肉生长抑制素这类负向调控因子的作用来增加肌量,然而其安全性及有效性尚不清楚。Dickkopf相关蛋白2(Dkk2)作为一种连接肌肉和骨骼的肌肉生长因子,可以对因雄激素缺乏导致肌肉萎缩及骨质减少的个体发挥重要作用[28]。Carey等[29]研究发现,左旋肉碱可以抑制肌肉流失,其也是一种脂肪酸氧化所需的氨基酸。一项临床试验研究结果显示,NAFLD病人口服L-鸟氨酸-L-天冬氨酸治疗12周后,其肝酶和TG水平明显好转[30]。NAFLD病人使用盐皮质激素受体阻滞剂(如螺内酯和依普利酮)治疗可以减缓肝脂肪变性和纤维化。此外,研究发现天然多酚白藜芦醇与二甲双胍一样,可以通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)降低肝脂肪变性,但是目前没有证据证明其对NAFLD进展的影响。

3.3 运动 对于肌少症和NAFLD病人,运动是非常重要的干预方式,任何体育活动都可以有效降低40岁以上成年人肌少症的发生风险[31]。运动可以增加肌肉胰岛素的敏感性,促进肌肉蛋白质的合成及肌因子的分泌。通过运动干预,肌少症病人不但能够增加肌肉质量,降低体脂,而且其胰岛素抵抗也会得到有效改善。Romero-Gome等[32]的研究证实,体质量减轻5%可以改善NAFLD病人的脂肪变性,减轻7%可以改善脂肪性肝炎。多项研究表明,运动训练是治疗NAFLD病人肌少症的有益策略,其中循环阻抗运动效果更佳。循环阻抗运动不仅能够提高病人的心血管功能及肌肉耐力,还能够增加病人的肌肉力量。但也有学者发现,耐力联合训练虽然能够改善NAFLD合并肌少症病人的身体功能,但没有改善其肌肉质量[33]。因此,建议未来应进行更多的研究来确定对肌少症有积极影响的最佳训练类型。

4 结语

随着人口老龄化及肥胖问题的发展,NAFLD和肌少症的发病率预计将持续增加。虽然目前肌少症与NAFLD之间的联系有大量文献的支持,但仍缺乏明确的证据证明两者之间的因果关系。两者通过双向关系相互联系,形成一种恶性循环。因为肌肉、肝脏及脂肪组织在身体中的核心作用,由此产生了一个新的临床表型概念——肌少型NAFLD。然而,我们还需进一步研究NAFLD表型的异质性并确定如何在NAFLD病人的临床实践中进行肌少症筛查。对NAFLD病人的肌肉组成进行评估也许能更好地根据临床表型对病人分层,并识别出高风险人群进行干预。因此,对肌少型NAFLD表型的鉴定是十分必要的,由此可以掌握病人的营养状态,制定适宜的干预措施,可能更利于肌肉-肝脏-脂肪组织轴稳态的恢复,这也是防治NAFLD及肌少症的关键。