5-羟色胺与老年抑郁的神经生物学机制研究进展

2023-08-08翁阳阳曲晨

实用老年医学 2023年5期

翁阳阳曲晨

随着经济和医疗水平的进步,人类预期寿命不断延长,老龄人群占比大大增加,老年人的身心健康不容忽视。由于身体机能的衰退及社会地位的下降等原因,抑郁成为老年人易患的主要情绪障碍之一,并严重影响其身心健康。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一种单胺类神经递质,广泛存在于哺乳动物组织中,尤其是大脑皮层及神经突触内,它具有调节人体的情绪、认知等功能[1]。在迄今为止提出的所有假说中,抑郁症的5-HT假说是最具影响力和研究最多的,该假说认为,5-HT水平的降低会增加患抑郁症的风险[2]。本文旨在从神经生物学机制及基因多态性方面阐述5-HT在老年抑郁中的作用。

1 5-HT与老年抑郁相关作用机制

1.1 5-HT与应激在外在因素中,应激作为抑郁症最有力的诱发因素之一受到了相当大的关注。因躯体疾病、家庭矛盾、经济拮据与生活环境的改变(如退休或独居)等急、慢性应激事件高发,老年人成为抑郁症的潜在高危人群[3]。在正常情况下,应激反应可以调节生理和心理功能。然而,当一个人反复遭受压力,积累的心理和生理需求的压力将对中枢神经系统产生影响。

应激诱导的神经系统反应主要通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴实现。作为对应激的反应,HPA轴诱导下丘脑、垂体前叶和肾上腺皮质释放激素,如刺激下丘脑室旁核神经元释放促肾上腺皮质激素释放激素,从而刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素,进而促进皮质醇和(或)皮质酮从肾上腺皮质释放。此外,HPA轴具有负反馈系统,可防止因激素分泌过多而使机体处于长期的刺激作用下。随着人体的衰老,压力刺激会导致大脑多个区域释放5-HT[4]。海马区主要负责皮质酮诱导的HPA轴负反馈作用。海马区具有丰富的含5-HT的神经末端,并且密集表达5-HT1A受体,二者结合可使CA1锥体神经元超极化,并降低神经元活性[5]。这些发现有力地表明5-HT和皮质酮之间的功能相互影响,应激可能通过改变皮质酮的反馈抑制,影响HPA轴的活性。

1.2 5-HT与其他单胺类神经递质既往我们认为大脑单胺类神经递质平衡的破坏可能与抑郁症有关。后来的研究者发现,5-HT可与其他单胺类神经递质如多巴胺(dopamine,DA)、谷氨酸和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)等相互作用,这进一步丰富了老年抑郁的发生机制。

中脑边缘DA系统起源于腹侧被盖区A10细胞,并投射到与边缘系统密切相关的结构上,参与调节皮质和边缘区域所服务的功能,例如运动控制、动机、奖励、认知功能等[6]。因暴露于慢性寒冷或不可预测的慢性轻度应激原的抑郁模型大鼠DA神经元群体活动表现出长期下降趋势,该现象主要发生在内侧杏仁核[7]。有研究显示,非选择性5-HT2c受体拮抗剂米色安林以及神经毒素5,7-二羟色胺对5-HT神经元的损伤可防止氟西汀诱导的杏仁核 DA细胞抑制[8-9]。几乎所有5-HT受体都能在5-HT调高或外源性激动剂刺激时调节DA活性。此外,5-HT2A和5-HT1A受体被认为是定位于内侧前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)的锥体谷氨酸能神经元,可通过“长环”反馈到腹侧被盖区来调节DA功能[10]。

GABA及谷氨酸分别是大脑内重要的兴奋性神经递质和抑制性神经递质,二者含量及功能的失衡可导致众多情绪障碍,包括抑郁。谷氨酸能神经元与GABA能神经元是PFC的重要组成部分,而PFC是重要的抗抑郁脑区之一,5-HT可与表达在PFC中的突触后受体5-HT1A结合调节锥体神经元兴奋性。相关研究发现,低剂量5-HT受体激动剂可增加谷氨酸锥体神经元的放电效应,从而降低GABA中间神经元的活性;而同时,它也可作用于GABA神经元中的5-HT1A受体,进而增强谷氨酸锥体神经元的兴奋性[11-12]。

1.3 5-HT与神经营养因子老年抑郁的5-HT相关理论一直在发展,最近的研究将这一理论与脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)联系起来。BDNF中枢给药会增加成年大鼠脑中5-HT及其代谢物的水平[13],而BDNF敲除导致额叶皮层5-HT2A受体密度和海马区5-HT1A受体密度显著降低,相应的5-HT2A和5-HT1A受体基因表达改变[14];另一方面,长期给予选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)可增强BDNF基因表达[15]。二者的相互作用是抑郁症生物学机制的重要部分。

许多研究已经证明,慢性和急性应激都会降低动物海马中BDNF mRNA的表达,在情绪障碍病人和压力过大或老年抑郁状态下的病人中均发现血清BDNF水平降低[16-17]。此外,尸检研究结果表明,与非自杀组相比,年龄较大的自杀者海马体中BDNF水平下降,而在接受抗抑郁药物治疗的个体中,BDNF水平高于未接受治疗的对照组[18]。有研究者认为,应激诱导的BDNF水平降低可能部分由5-HT介导。Vaidya等[19]发现5-HT2A受体拮抗剂可以减弱BNDF降低的趋势,他们推测这可能是因为5-HT2A受体位于GABA能中间神经元上,它们的激活增加了抑制性突触后电位,由此产生的兴奋性神经元活性的降低导致了BDNF的下调。

1.4 5-HT受体相关的脑结构与功能改变大脑表达7种类型的5-HT受体(5-HT1-7),总共包含14个亚型,其中至少有5种在抑郁症中起作用,即5-HT1A、5-HT1B、5-HT4、 5-HT6和 5-HT7。

5-HT1A和5-HT1B受体都是抑制性G-蛋白偶联受体,位于整个大脑。它们在5-HT神经元上均属于自身受体,激活二者之间的任一受体都会导致5-HT减少,5-HT1A受体主要位于树突,激活后使得细胞膜超极化,导致放电减弱;而5-HT1B受体位于轴突末端,可抑制突触前末端的电压门控钙通道。另一方面,5-HT1B受体可通过作用于5-羟色胺转运体(serotonin transporter,5-HTT),增加5-HT的再摄取,从而降低细胞外5-HT水平[20]。5-HT1A自身受体的表达减少可增加SSRI反应的速度和疗效,只需使用氟西汀治疗8 d就能显示出行为性抗抑郁药样反应[21]。而异源5-HT受体似乎发挥与自身受体相反的作用。异源性5-HT1A受体主要分布在皮层区域,5-HT1B受体广泛分布在大脑中,尤其是基底神经节。研究发现,海马齿状回中5-HT1A受体的遗传缺失降低了对氟西汀的行为反应[22]。Nautiyal等[23]的研究表明,选择性消融5-HT1B自身受体可减少小鼠的抑郁样行为,与对照组相比,这些小鼠在服用SSRI后5-HT水平也增加了。腹侧纹状体中5-HT1B异源受体的表达减少与老年人的抑郁呈正相关[24]。有研究显示,在对抑郁症进行有效的认知行为治疗后,脑干中的5-HT1B受体结合减少[25]。这些研究表明5-HT1自身受体具有促抑郁作用,而位于非5-HT能神经元上的异源受体具有抗抑郁作用。

5-HT4受体作为G-蛋白偶联受体,通过腺苷酸环化酶功能增加细胞内cAMP水平,增加神经元活性[26]。5-HT4受体的C端尾部由于mRNA的选择性剪接导致了几种不同的变体,因此具有复杂的多样性,且在这个剪接变异区域内存在与单极抑郁易感性相关的多态性[26]。此外,一项尸检研究显示,抑郁暴力自杀受害者的几个大脑区域中5-HT4结合和cAMP浓度水平都发生了变化[27]。总之,这些结果暗示了5-HT4受体在情绪障碍中的作用。

5-HT6受体是突触后异源受体,有研究发现,对5-HT6受体有选择性的两种不同的激动剂都能在啮齿动物中产生抗抑郁和类焦虑作用[28]。然而矛盾的是,5-HT6受体拮抗剂也可以在啮齿类动物模型中诱导上述效应[29]。目前尚不清楚这些相似的行为结果是由于与5-HT6受体激动剂和拮抗剂相关的不同神经化学效应所致,还是由于不同的行为在不同的大脑区域被介导。

5-HT7作为G-蛋白偶联异源性受体定位于大脑边缘和皮层。研究发现,5-HT7受体激动剂增加了海马体细胞培养中糖皮质激素受体的表达,故推测海马体内5-HT7受体可能参与了5-HT能系统和HPA轴之间的相互作用[30]。抗抑郁药可下调下丘脑中的5-HT7受体的表达。缺乏5-HT7受体的小鼠在应激环境中表现出抗抑郁类行为,5-HT7受体的药理阻断导致大鼠抗抑郁反应更快。因此,5-HT7受体拮抗剂可能也代表了一类新的抗抑郁药,可以更快地治疗抑郁症。

2 5-HT与脑肠轴

脑肠轴是指通过肠道和大脑之间神经网络和神经内分泌、免疫和炎症通路调节肠道稳态和中枢神经系统的双向通路。人体的5-HT约95%是在消化道产生的,而老年人肠道菌群比较脆弱,往往影响5-HT的释放。动物实验表明,肠道菌群组成的变化能够影响微生物来源的代谢产物的产生,最终影响5-HT的生物合成与释放。

Clarke等[31]观察到无菌动物与普通动物相比有夸大的应激反应,进一步研究发现,微生物群可影响中枢神经系统的5-HT能神经传递。一项大量人口样本的分析表明,老年抑郁病人肠道内的粪杆菌属和粪球菌属缓慢减少,而拟杆菌属、副拟杆菌属和韦洛氏菌属则急剧富集,由此推断拟杆菌和抑郁症高度相关[32]。由此可见,脑肠轴通过对5-HT的调节在老年抑郁中发挥重要作用。

3 5-HT的相关基因

5-HT主要由外来的膳食或药物中的色氨酸转变而来,其本身不由机体基因编码,因此5-HT假说中基因水平的研究主要集中在5-HT转运体(the serotonin transporter,SERT)及5-HT代谢相关基因上。

5-HT转运体基因启动子多态性(5-HTTLPR)与老年抑郁的易感性之间存在关联[33]。研究表明,S短等位基因会导致5-HTT表达水平降低,从而增加细胞外5-HT的表达。与L长等位基因携带者相比,S短等位基因携带者在遇到压力生活事件结合时,有更高的抑郁风险[34-35]。此外,与L长等位基因携带者相比,5-HTTLPR S短等位基因携带者在消极情绪刺激下,杏仁核的神经活动增加。Pezawas等[36]提出,厌恶和压力生活事件在调节5-HT相关基因对情绪相关区域神经活动的影响上必不可少,他们发现与5-HTTLPR的长携带者相比,短携带者的厌恶网络(杏仁核、海马体、前岛、前扣带、丘脑、楔前叶、尾状核)的神经活动增加。Alexander等[37]的另一项研究也支持此观点,携带5-HTTLPR且在个人经历中有较多压力生活事件的短型等位基因携带者在面对恐惧面具时,与无压力生活事件者相比,杏仁核活动增加。前者还表现出皮质反应增强,杏仁核与下丘脑的功能连接增强,下丘脑控制与压力相关的神经分泌如皮质醇等激素分泌增加。

另外,单胺氧化酶参与5-HT和去甲肾上腺素的降解;L等位基因和H等位基因以不同的方式影响杏仁核的活动、体积和连通性[38],然而L等位基因和H等位基因的影响有时是矛盾的,其具体机制尚不清楚。色氨酸羟化酶-2基因编码色氨酸羟化酶及其T等位基因和G等位基因,后者提供合成5-HT的酶,除了影响杏仁核和杏仁核扣带回功能连接中与情绪相关的神经活动外,这些基因还可部分调节海马体体积[39-40]。