系统性红斑狼疮合并B型胰岛素抵抗综合征的研究进展

汝林城，金倩玮，谭 梅，郭 芸

（昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南 昆明 650101）

B 型胰岛素抵抗综合征（type B insulin resistance syndrome，TBIRS）于1976 年由Kahn CR［1］首次报道，是一种自身免疫性血糖异常综合征，常伴发于结缔组织病、肿瘤等疾病，由胰岛素受体抗体（insulin receptor antibody，INSRAB）所介导，难治性高血糖症或顽固性低血糖和极端胰岛素抵抗是其主要特征，INSRAB 阳性能明确诊断。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）作为一种可以侵犯全身多系统的弥漫性结缔组织病，是TBIRS 最常见的伴发疾病，一项Meta 分析收集了115 例TBRIS 临床病例，其中42 名（35.3%）患者同时患有SLE，TBIRS 的发病具有种族差异，最常见于中年非洲裔美国妇女［2］。TBIRS 的死亡率较高，对24 名TBIRS 患者进行了28年的随访，13 名（54%）患者死亡［3］。本文对SLE合并TBIRS 的诊疗进行文献复习，以此提高对该病的认识。

1 发病机制

SLE 是一种自身免疫性疾病，免疫耐受丧失后产生具有致病作用的自身抗体和免疫复合物，使不同的组织和器官受累。复习相关文献SLE 产生INSRAB的机制仍然未知，已知TBIRS 是由于产生了一种针对细胞表面胰岛素受体的自身抗体，该抗体主要是特异性多克隆IgG。现普遍认为，INSRAB 发挥的作用和滴度有关，在高滴度时作为受体的拮抗剂，而在低滴度时它作为刺激激动剂。当INSRAB 滴度较高时，该抗体通过抑制胰岛素与胰岛素受体的结合，减少胰岛素受体的数量（即胰岛素受体的下调）和使胰岛素受体脱敏而引起胰岛素抵抗，使通过胰岛素受体的胰岛素信号传导减少而引起高血糖；低滴度时，INSRAB 与胰岛素受体结合后，使胰岛素受体β-亚单位络氨酸自身磷酸化，表现出模拟胰岛素样作用，从而引起低血糖［4，5］。

2 临床特征和诊断

2.1 临床表现 此类患者除具有SLE的临床表现外，TBIRS 还具有其他特征表现。大部分合并TBIRS 的SLE 患者存在极端的胰岛素抵抗、严重的高血糖和高雄激素血症［6］。雄激素水平升高，可见痤疮和多毛症，女性患者卵巢增大、出现闭经等症状，常伴有体重下降。黑棘皮病也是TBIRS 常见的临床特征之一，与之相关的黑棘皮病主要累及眼周、口周和唇区。

2.2 实验室检查 SLE 患者可表现出不同的免疫学异常，如抗双链DNA 抗体、抗Sm 抗体的特异性表达，补体C3、C4 水平下降等，当合并TBIRS 时，患者血糖异常（高血糖或低血糖），未及时处理高血糖可进一步发展为酮症酸中毒［7］，但少数患者的高血糖也可自身缓解。合并低血糖的TBIRS 患者死亡率更高，从高血糖转换为低血糖可能预示预后不良［8，9］。该类患者除了体内可检测到INSRAB，可有空腹胰岛素水平和脂联素水平升高，胰岛素与C 肽的比率升高，空腹甘油三酯浓度低或正常，胰岛素样生长因子-1（ICF-1）下降等异常［8，10］。

2.3 诊断 Ogawa W［11］等人提出符合空腹血清胰岛素水平＞30 μU/mL 和INSRAB 阳性可诊断为TBIRS，但需要排除自身免疫性疾病（包括系统性红斑狼疮、干燥综合征和桥本氏病）或免疫学检测异常。在SLE 患者中出现严重难治的高血糖或低血糖时应怀疑TBIRS，其主要诊断依据包括：（1）以不同系统起病，符合SLE 诊断；（2）出现不明原因的难治性高血糖或顽固性低血糖；（3）严重高胰岛素血症；（4）INSRAB 检测阳性［12］。但在临床中，INSRAB检测尚未广泛开展，检出率较低（44.2%），灵敏度和特异性不高［2］，有诊断价值但不是必须的，SLE合并TBIRS 的诊断主要依靠特征性临床表现和实验室检查，当SLE 患者出现高胰岛素血症、难治性高血糖或低血糖时，即使INSRAB 检测结果呈阴性，也不能排除合并TBIRS 的诊断。值得注意的是，TBIRS还需要与存在血糖代谢紊乱的胰岛素瘤、糖尿病、A型胰岛素抵抗综合征等疾病相鉴别。

3 治疗

TBIRS较一般的胰岛素抵抗疾病治疗更加困难，一但伴发，可导致SLE 患者的病死率升高。据现有文献报道，在调控血糖的基础上联合免疫治疗，可提高SLE 合并TBIRS 的缓解率。在选取免疫治疗方案时，往往也需要考虑到对SLE 原发疾病的治疗，SLE 的病情缓解后，TBIRS 也会相对改善。血糖异常的改善和INSRAB 滴度的下降，可视为对TBIRS 的治疗有效。但因SLE 合并该综合征在临床中罕见，加上该病的严重性和对治疗的可变性，目前尚无统一的治疗标准。

3.1 调控血糖 TBIRS 患者的治疗目标是控制血糖和相关代谢紊乱。高血糖患者很难把血糖控制在正常范围，推荐在低碳水化合物饮食的同时，给予大剂量外源性胰岛素治疗，防止进一步发展成为更严重的酮症酸中毒，当病情缓解后再以低剂量胰岛素维持。而对于胰岛素过敏的TBIRS 患者，利拉鲁肽可成为替代的治疗策略［13］。另外，二甲双胍、曲格列酮、胰岛素样生长因子-1［14］等降糖药物对治疗也有一定的作用。病程中需严密监测血糖变化，对于发生低血糖的患者，应及时给予葡萄糖静滴以维持正常的血糖水平。

3.2 免疫治疗 糖皮质激素（GC）是一线治疗方法。史妍［15］等人在治疗SLE 合并TBIRS 的患者时，给予泼尼松片45mg/d 后有效地改善了患者的高血糖；也有报道使用甲泼尼龙1g 冲击治疗3d 后改为泼尼松片75 mg/d 能使病情缓解［4］。

GC 联合免疫抑制剂的治疗可以使TBIRS 在较短时间内缓解，降低死亡率。美国国立卫生研究院（NIH）提出了针对TBIRS的治疗方案，建议使用利妥昔单抗、免疫抑制剂和高剂量GC 的联合治疗，具体方案为口服地塞米松40mg/d，连续4d，或静脉注射甲泼尼龙1g/d，共 2d，必要时间隔4—6 周重复一次；利妥昔单抗以750mg/ m2体表面积静脉注射，间隔2 周给药2 次为1 个周期，如果未诱导缓解且CD-19 B 淋巴细胞水平高，间隔3—4 个月可再次给予一个治疗周期；每日口服环磷酰胺100mg，直至达到缓解；病情缓解后改用每天硫唑嘌呤100mg 维持治疗［7，16］。在Klubo-Gwiezdzinska J［17］等人的一项前瞻性队列研究中，22 例TBIRS 患者（其中基础疾病为SLE 的患者占40.9%）使用了该联合疗法，86%TBIRS 患者治疗有效，无死亡。该方案也成功治愈了1 例合并TBIRS时发生酮症酸中毒的SLE 患者［7］。1 名SLE 合并TBIRS 患者担心环磷酰胺的卵巢毒性，只接受了利妥昔单抗和GC 联合治疗，也得到了良好的疗效［18］。

其他个案报道治疗SLE合并TBIRS的方案各异，有GC 联合环孢素［19］，GC 联合环磷酰胺［20-22］，以及GC 联合环磷酰胺、环孢素［23］，GC 联合霉酚酸酯、他克莫司［24］的治疗，且都取得良好的疗效。

静脉注射免疫球蛋白相对安全，联合GC 和免疫抑制剂对于严重胰岛素抵抗可快速起效。Jialal I［4］在治疗SLE 合并TBIRS 的患者时，给予甲泼尼龙1g冲击治疗3d 联合免疫球蛋白30g 静脉滴注5d，后服用霉酚酸酯500 mg，每天2 次，成功减少了胰岛素的需求量。Viswanathan L［25］则采用了大剂量GC 联合免疫球蛋白和硫唑嘌呤的治疗方法，治疗效果也很明显。

血浆置换推荐用于INSRAB 滴度很高的患者，但远期疗效较差，需要与其他免疫抑制剂联合使用［5］。在没有GC 诱导治疗的情况下，Osanami A［26］使用传感器增强型胰岛素泵（SAP）与双重血浆置换（DFPP）联合利妥昔单抗治疗，为SLE 合并TBIRS 的患者提供一种新颖及有效的治疗方法。

幽门螺旋杆菌感染可通过多种方式影响宿主的免疫反应，并可能在自身免疫性疾病中起致病作用。同时，目前的研究认为幽门螺旋杆菌感染与胰岛素抵抗相关［27］，已有文献报道对幽门螺旋杆菌的根治有助于缓解TBIRS［28］。

4 结语

综上所述，当SLE 患者出现极端的胰岛素抵抗、严重的高血糖和极端的高雄激素血症时，应考虑是否合并TBIRS，条件允许情况下，可行INSRAB 检测明确诊断。一但SLE 合并TBIRS 的诊断确立，在调控血糖的基础上采用GC 联合免疫抑制剂的治疗往往能使病情得到控制，根除幽门螺旋杆菌可能有助于缓解TBIRS，在经济条件允许的情况下，还可以选择使用静脉注射利妥昔单抗及人免疫球蛋白治疗，INSRAB滴度很高时可选择行血浆置换术。但因该疾病的少见性，缺少大样本的研究，暂无统一的治疗标准，今后仍需进行更多的临床观察和研究，为SLE 合并TBIRS 患者提供更优的治疗方案。