多发性基底细胞癌的临床特点及诊治进展

伍 舒，蔡 梅

（昆明医科大学第二附属医院皮肤科，云南 昆明 650101）

基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）又称基底细胞上皮瘤、起源于表皮基底层及其附属器，是最常见的皮肤恶性肿瘤之一。回顾性研究发现，1420例皮肤恶性肿瘤患者中，BCC 占30.5%，发病率明显高于其他皮肤恶性肿瘤［1］。BCC 生长缓慢，一般在局部呈浸润性生长，尽管恶性程度低，晚期仍可发生侵袭性转移［2］；皮损好发于头面部等暴露部位，局部侵袭易导致毁容性损害，因此早期诊断意义重大。临床上BCC 多为单发，多发性BCC 较少见，国内报道的418 例BCC 中，多发性BCC 仅11 例，占2.6%［3］。或是国内外相关研究较少的原因，多发性BCC 的临床特征存在争议，其生物学特征与单发性的不尽相同。有研究表明［4］随着皮损数目的增加，多发性BCC 更易表现为浅表型，易发生在躯干部位，也有研究显示［5］多发性BCC 常见于皮肤暴露部位，结节溃疡型多见。多发性BCC 临床表现常不典型，与其他多种皮肤疾病的皮损表现相似，因此误诊及漏诊常见，导致皮损持续侵袭性生长，就诊时间晚，从而影响治疗效果，增加其转移风险及术后复发率，对处于颜面部位的BCC 术后外观影响更甚。多发性BCC 的临床及病理分型与单发性BCC 无区别。由于病例数少，国内外关于多发性BCC 病例的报道及相关研究较少，其病因或许更加复杂。本文就多发性BCC 的病因及危险因素、临床与病理特点、诊断、治疗等方面进行阐述。

1 病因与危险因素

在临床上BCC 单发多见，多发少见。BCC 发病与长期紫外线辐射、化学物质、射线辐射、病毒感染、砷暴露等相关［6］。而多发性BCC 的病因更加复杂，目前暂未有定论，或许与单发性BCC 病因相关性更加明显［7］，亦或是多因素综合作用的结果［8］。①年龄和性别：BCC 主要发生于老年人，70 岁为高峰，男性略多于女性。而在多发性BCC 的病例报道中，患者具有年轻化的趋势，多数为中青年男性。②种族与肤色：在既往的报道中，BCC 在白种人中的发病率明显高于其他人种［9］。在国内报道的418 例BCC中，多发性BCC 仅11 例，占2.6%［3］。而美国的一项回顾性研究随访的1419 名BCC 患者中，有662 例患者发展为多发性BCC，占46.7%［4］，远高于国内发病率，浅肤色对于多发性BCC 的危险性或远高于单发性BCC，对于首诊为单发性BCC 的浅肤色患者需加强随诊，警惕多发性BCC 的发生。③紫外线暴露：一般认为，长期暴露于紫外线会增加罹患皮肤恶性肿瘤的风险。多发性BCC 最常见的皮损部位仍处于头面颈部暴露部位［4］，国内多发性BCC 病例报道有长期紫外线暴露史的病例占一半左右，长期紫外线暴露或许与多发性BCC 的发病更密切相关。④化学物质及射线辐射：有暴露于肼中导致的多发性BCC，如Aigner［10］报道1 例68 岁的男性患者，在蒸汽发电厂工作，长期暴露于肼中长达10 年，手臂和面部出现了多发性BCC。在国内外报道的病例中，因使用X 射线治疗原发疾病而导致的多发性BCC 占相当一部分。Stante 等［11］报道1 例35 岁霍奇金患者在接受60Co 照射15 年后，在照射区域出现了多发性BCC。因长时间接触化学毒害物质及长期的射线照射是BCC 的高危因素，但其所导致的多发性BCC也不在少数，对于单发性BCC 有类似病史的，或会进一步发展为多发性BCC。⑤病毒感染：人类免疫缺陷病毒（HIV）及人乳头瘤病毒（HPV）所导致的多发性BCC 都有病案报道［12-13］。⑥免疫缺陷：多发性BCC 患者中，均有合并毛细胞白血病、淋巴瘤、内脏恶性肿瘤的病例报道，表明多发性BCC 与原发基础疾病导致的免疫缺陷相关［14］。⑦基因及遗传：BCC 有多发性亚型存在［15］。有文献报道［16-17］BCC数量与谷胱甘肽S 转移酶及细胞色素P450，高度表达HLA-DR1 与TNF 基因位点多型性相关，是一系列危险基因组合的结果。⑧慢性损伤：多发性BCC与慢性损伤相关。Brouard 等［18］报道一65 岁女性患者耳针治疗后耳垂出现了散发性BCC。

2 临床与病理特点

2.1 临床特点 BCC 好发于身体的暴露部位，特别是眼眦、鼻部、鼻唇沟和颊部，病程发展缓慢，损害多为浅表性皮疹。相关回顾性研究中发现，多发性BCC 最常见的部位是头面颈部等暴露部位，但相比较于单发性BCC，发生于躯干部位的皮损占比大大增加［4］。多发性BCC 临床类型与单发性BCC 相似［19］：①结节溃疡型：质硬的小结节，表面可见毛细血管扩张，中央可形成溃疡，围绕珍珠样隆起边缘。②色素型：外观与结节溃疡型相似，皮损见不均匀黑褐色至深黑色色素沉着，边缘深，中央部分呈点状或网状分布。③硬斑病样或纤维化型：局限性硬化斑块，表面平滑，边缘不清，呈灰白色至淡黄色。④浅表型：红斑或脱屑性斑块，边界清，其上可见浅表糜烂、溃疡。⑤其他罕见类型。其中结节型及硬化型最常见于头面部暴露部位，而其他病理类型多见于躯干及其他身体部位［3］。单发性BCC 最常见的类型为结节型，最常见部位为头面部，而据相关研究表明，随着皮损数目的增加，多发性BCC 更可能表现为躯干部、浅表型［4］。多发性BCC 的研究中，浅表型BCC 多见于中青年男性，好发于非暴露部位，常见于背部、四肢等躯干部位，表现为数个红斑或脱屑性斑片［19］。

2.2 病理特点 病理组织学检查是多发性BCC 诊断及鉴别的金标准。多发性BCC 与单发性BCC 在组织学类型上一致，一般分以下8 种［20］：①浅表型：瘤体表浅，与表皮相连，自表皮下呈芽蕾状侵入真皮。②结节型：瘤体一般较大，位于真皮内，可不与表皮相连，周边细胞呈栅栏状排列，与周围组织收缩间隙明显。③结节囊性型：瘤体内可见大的囊腔。④微小结节型：由无数个小的结节组成。⑤腺样型：肿瘤细胞呈条索状排列，似腺体结构。⑥色素型：肿瘤为结节型或浅表型，肿瘤细胞内有较多的色素颗粒。⑦硬化型：肿瘤呈条索状，形状各异，周围有纤维组织增生。⑧纤维上皮瘤样型：自表皮向真皮内生长，相互连接成网状。

3 诊断进展

多发性BCC 的辅助诊断方法除了皮肤组织病理外，皮肤镜、反射式共聚焦显微镜（reflectanceconfocalmicroscopy，RCM）、光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）、高频超声（high frequency ultrasound，HFUS）、深度学习（deep learning，DL）作为非入侵性检查，也越来越多地运用到临床。皮肤镜通过光学放大皮肤组织，能够有效地鉴别多发性BCC［21］。RCM 具有高分辨率，能在术前及术中对非黑色素瘤皮肤癌的边缘进行描述，可辅助于组织病理学检查及术后随访［22］，联合皮肤镜检查可帮助判断多发性BCC 的亚型［23］。OCT 可结合RCM，弥补其深度的不足，提高诊断的敏感性及特异性［24］。HFUS 具有高分辨率，能够清晰地显现皮肤及皮下组织，对不同的皮肤肿瘤做出诊断。在Wang 等［25］的研究中，HFUS 可检测到微小不可见BCC 病灶，对于多发性BCC 或有早发现的意义。DL 来源于人工智能技术，通过学习一定数目的皮损图片，辅助诊断多种皮肤疾病，提高多发性BCC 的诊断正确率［26］。

4 诊断与鉴别

4.1 诊断 ①临床诊断［19］：皮损早期为表面光亮的圆形斑片，周围见珍珠样隆起边缘，表皮可见扩张的毛细血管、雀斑状小黑点。也可表现为淡红色珍珠样苔藓丘疹或斑块。表面稍有角化，或伴有糜烂、浅表溃疡。发育成熟的损害见上述临床类型。②病理组织诊断［19］：特点为不对称，可与表皮相连，瘤块边缘细胞排列成栅栏状，中央无一定排列方式。肿瘤细胞核大，卵圆形或长形，胞质少，细胞之间无细胞间桥。其胞核与表皮基底细胞类似，核有丝分裂象极少见。瘤块周围可见收缩间隙、黏液变性等。BCC 的临床与病理诊断符合率为71.9%［27］，多发性BCC 误诊率略高于单发性BCC，或与其临床少见、皮损表现丰富相关，导致其就诊时间晚于单发性BCC，溃疡发生率增加，严重影响治疗效果及预后。

4.2 鉴别 多发性BCC 容易被误诊为皮脂腺增生、角化棘皮瘤、色素痣、脂溢性角化病、日光性角化病等良性病变，特别是同一例患者合并多处不同临床表现的皮损的情况下，病理组织学检查尤为重要。脂溢性角化病与多发性BCC 临床表现相似，误诊最多，其病理亚型多，但病理特征为假性角囊肿［28］。浅表型BCC 在临床常表现为有少许鳞屑的淡红色斑片，易误诊为日光性角化病，但日光性角化病病理见交替的角化不全及角化过度。色素型BCC 与色素痣临床鉴别困难，但病理中色素痣可在真皮中见大量痣细胞，结合皮肤镜可提高诊断［29］。多发性毛发上皮瘤与多发性BCC 病理鉴别困难，病理特点均为基底细胞样细胞增生及周边细胞栅栏状排列为特征，但毛发上皮瘤的基底细胞呈分叶状排列，由2 层或2层以上基底样细胞构成的上皮条索以及乳头状间叶性小体形成，瘤体与周围组织见少见收缩间隙；BCC的基底细胞有一定异型性，瘤细胞与周围间质之间常见明显的收缩裂隙，无毛球或毛乳头结构［30］。某些系统性疾病也会表现为多发性BCC。痣样基底细胞癌综合征又称Gorlin 综合症，皮损可表现为多种类型的多发性BCC，是一种常染色体显性遗传病，发病无明显的性别及年龄差异，合并皮肤以外的并发症，如牙源性角化囊肿、掌跖坑状凹陷、颅内多发钙化、骨骼异常、先天畸形、神经症状等［31］，结合患者临床特点、基因检查可以鉴别。

5 治疗

目前多发性BCC 的治疗方法主要为手术疗法和非手术疗法。①手术治疗：多发性BCC 主要以手术治疗为主，包括常规手术切除和Mohs 显微外科手术切除。Mohs 显微外科手术结合组织病理，在肿瘤清除彻底的同时，能最大程度保留正常组织，减少正常组织的损伤，同时兼顾了美容方面的需求［32］。手术切除后复发的主要原因是由于肿瘤实际大小超出肉眼所见 范围［33］，而Mohs 显微外科手术能彻底清除肿瘤边缘，对于面部肿瘤及侵袭性的亚型能有效降低复发率。张舒等［21］报道的7 例多发性BCC 患者接受Mohs 显微外科手术后，随访1—2 年均未复发，说明Mohs 显微外科手术对于多发性BCC 或有降低术后复发率的作用。②非手术治疗：主要包括电灼、冷冻、激光、光动力学疗法、放疗、化疗、免疫调节剂治疗、分子靶向治疗等等。非手术治疗相较于手术治疗的优点是创伤小，美容效果好。头面部血运丰富，对于放射线敏感度较高，对于不能耐受的老年患者和有手术禁忌症的患者，可以单独运用放射疗法或结合手术治疗，降低复发率。多发性BCC 中，因其皮损边界不清术后易复发，非手术治疗疗效好，近年来多推荐光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）作为浅表型的首选治疗方法［34］。Cao D 等［35］报道的一名老年男性患者，手术病检提示4 处切缘残留，进行2 次PDT 治疗后，随访2 年无复发。PDT 联合手术，能有效弥补手术切除范围不足，PDT深度有限的缺点，减少患者的创伤，并达到更好的美容效果。新型靶向药物Vismodegib 是治疗多发性BCC 中是第一个可口服的靶向药物，但相关研究表明超过30%的患者发生不良反应，包括肌肉痉挛，脱发，消化不良（味觉障碍），体重减轻和疲劳；25%的患者出现严重不良事件［36］。相关研究表明PDT 联合Vismodegib 治疗或许可以提高患者的耐受性，特别是对于外眦、上颚、鼻部等难以治疗的部位，还可以实现更好的美容效果［37］。5%氟尿嘧啶（5-FU）软膏和5%咪喹莫特软膏可用于低风险浅表型BCC 的治疗，且治疗后不留瘢痕、美容效果好［38］。

从现有的研究中看，长期暴露于紫外线仍是多发性BCC 的重要病因。多发性BCC 诊断、治疗面临较多临床难题，尤其对于黄种人，临床表现及组织病理形态多样，与其他多种皮肤疾病的表现相似，说明其不同于单发的发病机制及临床特征，导致其误诊漏诊多，出现延迟治疗常导致多发性BCC 进展至晚期，增加转移风险，手术效果不佳，术后易复发率增高。而对于初诊为单发性BCC 或多发性BCC 的患者，且合并高危因素，需加强随访，警惕原部位皮损复发，并对其他部位的新发皮损密切观察，做到对于多发性BCC 的早发现、早诊断、早治疗，进一步减轻患者的痛苦，维持理想的美容效果。