高密度脂蛋白在肺部疾病中的研究进展*

顾咏琪， 卞涛， 吴艳

高密度脂蛋白在肺部疾病中的研究进展*

顾咏琪1， 卞涛2△， 吴艳2

（1南京医科大学附属无锡临床医学院，江苏 无锡 214000；2南京医科大学附属无锡人民医院呼吸与危重症医学科，江苏 无锡 214023）

高密度脂蛋白；生理功能；肺部疾病

高密度脂蛋白（high-density lipoprotein， HDL）是血清中一种功能复杂的脂蛋白，最初被证明可转运外周胆固醇至肝脏进行代谢。既往关于HDL的研究主要围绕其在动脉粥样硬化等心血管疾病的预防和治疗方面开展［1］，随着研究的不断深入，HDL被证明在调节肺部稳态、维持肺部健康和抑制肺部疾病进展中也发挥重要作用［2］。大量基础研究显示，HDL具有抑制炎症细胞诱导因子的表达、阻止氧化低密度脂蛋白的生成、避免不同刺激导致内皮细胞凋亡的作用，以及免疫调节和抗癌作用，故HDL可以阻止部分肺部疾病的发生、进展。但是目前还没有明确HDL是否可作为肺部疾病的生物标志物，其作为治疗靶点对肺部疾病的防治作用仍不清楚。本文综述了HDL的生理功能及其在肺部疾病发生发展过程中的作用，为HDL作为肺部疾病生物标志物以及其治疗靶点的研究提供参考。

1 HDL的主要生理功能及在其肺部的作用

肺部含有丰富的脂质成分，HDL可维持肺部脂质稳态，同时其所具有的抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡等生理功能以及免疫调节功能和抗癌作用都参与维持肺部健康。

1.1HDL反向转运胆固醇机制在肺部的研究进展HDL能够反向转运胆固醇（reverse cholesterol transport， RCT），即将外周组织中多余的胆固醇运送到肝脏进行代谢。胆固醇在ATP结合盒转运体A1（ATP binding cassette A1， ABCA1）的介导下转运至载脂蛋白A-I（apoli poprotein A-I，ApoA-I），两者在质膜处结合产生新生的颗粒HDL［3］，也称为前β-HDL。肝外组织细胞中多余的胆固醇通过细胞膜进入新生的前β-HDL，在辅助因子ApoA-I的协同下，卵磷脂胆固醇酰基转移酶（phosphatidylcholine-sterol， LCAT）催化卵磷脂和胆固醇生成胆固醇酯，转运进入HDL的核心，前β-HDL转变成成熟球形颗粒样HDL被运送到肝脏，而后在肝脏与B族1型清道夫受体结合，被转化为胆汁酸［4］。HDL通过RCT调节肺部疾病中的脂质代谢，维持肺部脂质稳态，同时细胞内胆固醇的减少会抑制巨噬细胞炎症激活系统［5］。

1.2HDL抗炎作用机制在肺部的研究进展HDL具有多种抗炎作用。HDL在巨噬细胞中通过激活转录激活因子3（activating transcription factors 3， ATF3）发挥抗炎作用。ATF3在被HDL激活后不仅可直接靶向关键促炎因子，还可通过其在Toll样受体4（Toll-like receptor 4， TLR4）促进促炎细胞因子生成过程中发挥的负反馈作用，限制促炎细胞因子的过度生成［6］。此外，ApoA-I的羧基末端结构域可与脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）结合并中和LPS毒性。目前也有研究证明，HDL的重构蛋白之一磷脂转移蛋白（phospholipid transfer protein， PLTP）在骨髓源性巨噬细胞中抑制LPS激活的NF-κB炎症信号通路的作用，同时也可直接结合LPS，发挥抗炎作用［7］。研究表明，巨噬细胞中HDL表达增高可抑制重症炎症性疾病趋化剂和促炎因子血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A， SAA）的活性，减少SAA诱导的一些TLR4依赖的细胞因子（如IL-6）和趋化因子（如MCP-1和RANTES）的释放。另外，HDL通过降低分泌型磷脂酶A2（secreted phospholipase A2， sPLA2）的表达抑制高迁移率族蛋白B1的释放以及减少NO的分泌发挥抗炎作用［8］。不仅如此，HDL还通过抑制黏附因子的表达从而起到抗炎作用，在人脐静脉内皮细胞中，重组的HDL通过抑制核因子NF-κB活性和AP-1转录因子的易位和转录使肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）的转录水平下调，并且抑制-等基因的表达［9］。研究证明，人血浆HDL可降低大鼠体内的TNF-α，有缓解患有内毒素血症大鼠血压下降情况以及延长其生存时间的治疗作用［10］。HDL重要组成成分ApoA-I以及AIBP、ABCA1等主要结构成分也同样具有独立的抗炎作用。例如，在缺陷小鼠模型中T细胞的异常激活和衰老，说明ABCA1/ABCG1在维持小鼠体内T细胞的正常寿命和功能中发挥作用［11］。HDL在肺部疾病中具有抗炎作用，能够抑制肺部疾病中发生的炎症性病变，阻止肺部疾病中炎症扩展，改善因炎症造成的肺部及人体其他部位的损伤。

1.3HDL抗氧化作用机制在肺部的研究进展HDL具有抗氧化作用，能够减少活性氧簇（reactive oxygen species， ROS）的产生。在内皮细胞中，HDL通过ABCG1介导的胆固醇外排机制减少代谢自氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein， ox-LDL）的7-酮胆固醇来源的ROS产生。另外，HDL可灭活中性粒细胞NADPH氧化酶减少ROS的产生［3， 12］。体积小、致密、富含蛋白质的HDL3可保护LDL免受动脉内膜ROS的氧化损伤，从而抑制脂质氢过氧化物的生成［13］。HDL中其他小分子脂质蛋白也具有抗氧化作用，例如ApoA-II可取代对氧磷酶1（paraoxonase 1， PON1），以HDL为载体，结合ApoA-I水解脂质过氧化物发挥抗氧化作用。有研究表明，血清中HDL浓度降低，抑制PON1活性导致抗氧化作用减弱，会引起小气道病变［14］。而LCAT也具有水解氧化磷脂的功能。因此HDL具有在肺部疾病进展中发挥抗氧化功能的潜力，有效减轻肺部的氧化应激损伤。

1.4HDL抗细胞凋亡作用机制在肺部的研究进展HDL可抑制由氧化或生长因子缺失等不同细胞死亡刺激诱导的内皮细胞凋亡。ApoA-M与抵御凋亡刺激、保护细胞的信号因子鞘氨醇1-磷酸（sphingosine-1-phosphate， S1P）结合，使S1P以HDL为转运载体在血浆中运转［15］。血浆中的HDL-缩醛磷脂也能够直接产生抗内皮细胞凋亡作用［16］。HDL的抗细胞凋亡作用能够帮助维持肺部环境稳定，保护血管内皮完整性，阻止部分肺部疾病的进一步进展。

1.5HDL免疫调节和抗癌作用在肺部的研究进展HDL参与慢性疾病和炎症的先天和适应性免疫途径。HDL亚种包含具有免疫调节功能的载脂蛋白，脂蛋白与免疫细胞、巨噬细胞和内皮细胞相互作用，是先天和适应性免疫系统的关键角色［17］。HDL被证明可通过降低癌细胞胆固醇含量抑制癌细胞的快速生长，同时修复因癌细胞代谢引起的脂质紊乱，整体重组胆固醇稳态。此外，HDL还可降低癌细胞和肿瘤微环境（tumor micro-environment， TME）中的氧化应激和促炎分子水平［18］。通过分析HDL对TME浸润免疫细胞的影响，以及其与肿瘤组织的血管生成之间的关系，证明适度增加体内HDL的水平是一项有前景的癌症治疗策略［19］。免疫调节作用和抗癌功能作为近来研究证明的关于HDL的新功能，也在可肺部起到维持肺部正常生理功能，阻止肺部疾病发生、进展的作用。

2 HDL在不同肺部疾病中的作用机制

肺部富含脂质且组织疏松易感染，研究表明，HDL在肺部疾病的发生、发展过程中发挥重要作用，包括急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome， ARDS）、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）、肺癌、肺动脉高压（pulmonary hypertension， PAH）、特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis， IPF）及部分肺炎均有其参与。

2.1HDL在ARDS中的研究进展ARDS因各种不同病因而引起急性弥漫性肺损伤，并可能发展为急性呼吸衰竭，以肺水肿、肺内出血和严重的气体交换受损为特征［20］。ARDS的主要发病机制之一为先天免疫细胞介导的肺泡内皮细胞和上皮屏障损伤。HDL能够通过调节黏附分子和促炎酶的表达减轻ARDS中的炎症反应，抑制肺泡内皮细胞的凋亡，维持血管内皮的完整性和通透性，同时改善因血管内皮细胞损伤致血管通透性增强引起的继发炎症效应，从而延缓ARDS 的疾病进程，降低ARDS的死亡率［21］。研究表明，在人真皮微血管内皮细胞（human dermal microvascular endothelial cells， HDMECs）中，HDL可直接抑制由TNF-α诱导的血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1和E-选择素表达，保护血管内皮的完整性［22］。ox-LDL能够调节多形核中性粒细胞（polymorphonuclear， PMN）的呼吸爆发活性，具有显著的促炎能力［12］。PMN通过分泌配体miR-30d-5p与巨噬细胞相互作用，激活巨噬细胞中NF-κB信号通路诱导其发生M1极化产生促炎作用，并启动巨噬细胞焦亡，从而促进脓毒症引起的ARDS的发生［23］。 HDL不仅能够在内皮细胞中抑制ox-LDL引起的氧化作用而减轻炎症反应，也有研究证明，HDL还具有显著降低PMN数量的作用［21］。此外，在ARDS疾病进程中HDL可通过抑制LPS毒性以及溶血磷脂酸激活炎症通路的能力减轻炎症反应。总之，血浆中HDL浓度升高能够减轻ARDS中的炎症反应，延缓病情进展，防止病情恶化。

2.2HDL在哮喘中的研究进展哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，主要通过活化的辅助型T细胞2（T helper 2 cells， Th2）介导多种炎症细胞共同作用形成复杂的炎症网络，最终导致气道慢性炎症。同时，气道对各种刺激因子表现出高度敏感性反应［24］。ApoA-I被证明可在因卵清蛋白（ovalbuin， OVA）而引起的哮喘中抑制促炎因子（IL-17A和TNF-α）、CXCL5趋化因子、血管黏附分子及粒细胞刺激集落因子的表达［25］。也有论著说明，在过敏性疾病如过敏性哮喘中，存在血清HDL浓度明显下降的现象，后证明HDL通可过其抑制免疫细胞效应作用可减轻过敏性疾病的进展［26］。基于此，得出结论，HDL在哮喘的疾病进展中可发挥抑制作用，阻止哮喘的炎症反应及肺部损害的进一步进展。

2.3HDL在COPD中的研究进展COPD的主要临床特征为持续存在的呼吸系统症状和气流受限。主要发病机制为炎症机制、蛋白酶-抗蛋白酶失衡机制、氧化应激机制等。因HDL具有抗炎作用，故推测HDL在COPD中参与抗炎反应。此外，ABCA1也参与抑制COPD疾病进展，如在LPS刺激引起的炎症中，HDL通过上调ABCA1的表达，激活p38-MAPK信号通路，可促进肺泡Ⅱ型上皮细胞的迁移和增殖，从而在肺部炎症中发挥保护作用［27］。香烟烟雾刺激导致肺泡上皮细胞表面FAS受体过表达，引起死亡诱导信号复合物（death inducing signaling complex ， DISC）的生成，最终引起肺部炎症和肺气肿。ApoA-I在通路伊始可抑制FAS受体过表达，阻止香烟烟雾刺激导致的COPD的进展［28］。此外，ApoA-I与ABCA1的相互作用还可以通过激活STAT3-SOCS信号通路降低巨噬细胞中促炎细胞因子的表达，两种作用相互协同抑制巨噬细胞的炎症反应［29］。除了抗炎作用，HDL所携带的众多蛋白中存在α1-抗胰蛋白酶，故考虑其可抵抗因蛋白酶-抗蛋白酶失调而导致的COPD［30］。但是HDL的结构极不稳定，发生改变后可能会产生与原本相反的功能。例如，HDL在炎症部位与髓过氧化物酶结合后出现转运组织中胆固醇的能力减弱的现象，同时会产生促炎反应促进疾病进展［31］，与胆固醇结合后成为HDL胆固醇（HDL cholesterol， HDL-C）引起肺功能的下降，并且与肺气肿的形成有密切联系［32］。故HDL是COPD的疾病进展中的一把双刃剑，HDL本身在COPD的疾病进展中发挥保护作用，而结构变化后可能产生促进COPD的疾病进展的作用。

2.4HDL在其他肺部疾病中的研究进展HDL也参与了肺部其他疾病的进展过程。HDL所具有的抗癌作用、免疫调节作用，可影响癌细胞的增殖。HDL在实体肿瘤（如黑色素瘤和肺癌）发生过程中具有免疫调节功能，研究表明，ApoA-I在肿瘤微环境中可逆转肿瘤型M2极化的巨噬细胞向抗肿瘤的M1型极化，即将体内诱导形成的肿瘤浸润性巨噬细胞重定向到肿瘤排斥反应中发挥抗肿瘤作用［33］。故HDL具有一定的抗癌作用，血浆中高浓度HDL能够减缓肺癌的疾病进程。

ApoA-I模拟肽4F可通过诱导microRNA-193-3p过表达，改善血浆pH值，引起脂氧合酶和胰岛素样生长因子1受体水平下调，从而缓解PAH患者的症状［34］。研究表明，PAH患者血浆中运输纤溶蛋白的小HDL颗粒水平呈降低的趋势。同时，血浆中HDL浓度的降低也与PAH患者的不良预后有密切联系，包括死亡率上升和临床恶化［35］。HDL在PAH的疾病进展中有抑制作用，同时能够改善疾病导致的肺部损伤，并帮助肺功能恢复。

肺泡上皮细胞过表达ApoA-I可以缓解硅诱导的肺部炎症，减少肺纤维化肺结节的形成，对硅诱导的肺纤维化也具有保护作用［36］。研究证明，IPF患者较健康志愿者的血清HDL浓度明显下降，且血清中HDL浓度影响IPF疾病的严重程度，与因IPF导致的死亡率或肺移植率呈反比［37］。综上所述，HDL在肺纤维化中也发挥保护肺部的、阻止疾病的恶性进展、改善疾病预后的作用。

另外，研究表明血脂紊乱，特别是血浆HDL-C含量偏低是下呼吸道感染患者不良预后的预测因素，并促进患者感染性疾病的发生率和死亡率增高［38］。最新研究证明，新型冠状病毒肺炎感染急性期患者发生脂质紊乱的风险增高，主要表现为血清中HDL-C浓度呈下降趋势，而胆固醇和甘油三酯的浓度呈上升趋势［39］。故考虑HDL主要在重症肺炎的疾病进展中起到改善预后的作用，具有作为该疾病治疗靶点的研究前景。

3 HDL在肺部疾病中应用价值

3.1HDL作为肺部疾病的生物标志物在大多数肺部疾病中，血清中HDL的含量呈下降趋势且预示肺部疾病的预后不良。故HDL可被视作一种有前景的肺部疾病诊断标志物。早期检测到血浆中HDL水平的变化可能有助于监测疾病和预防疾病的发生发展。但是，由于HDL与胆固醇结合或在炎症环境下与其他物质结合会发生结构上的改变，如目前广泛应用于临床上的HDL-C浓度的检测只能反映部分HDL的含量和功能，不能完全代替HDL在疾病中发挥的作用。

3.2HDL作为肺部疾病中的治疗靶点血浆中HDL浓度的升高在多种肺部疾病的进展中发挥良性作用。在小鼠模型中，ApoA-I模拟肽的使用在多种肺部疾病中减缓疾病进展、逆转肺部损害，故通过提高血浆HDL浓度对肺部疾病进行治疗具有发展前景。但是目前该技术还不完善，很多问题亟待解决，如升高血浆HDL浓度的药物的研发技术还不够成熟；HDL在人体内代谢过程中的产物造成的损害不可预估；血浆HDL浓度升高对人体其他系统是否会产生副作用尚不明确。故HDL是否能够作为肺部疾病的治疗靶点还有待进一步探究。

4 总结与展望

关于HDL的研究开展较早，几十年来的研究重心主要在其反向转运胆固醇的生理功能以及其在心血管系统中发挥的作用等方面。目前也有研究事实证明，HDL具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、以及免疫调节和抗癌作用，在呼吸系统中也发挥维持肺部脂质稳态，抑制肺部疾病进展的功能，改善肺部疾病预后的功能。但是关于HDL能否作为特异性肺部疾病生物标志物还有待进一步研究，且以HDL为靶点治疗肺部疾病的药物非常稀缺，HDL在人体的代谢过程和各种代谢产物发挥的作用十分复杂。因此还需要研究者们进一步探究HDL及其衍生物能否作为肺部疾病治疗靶点；以及当HDL作为广泛使用的药物时，是否会对人体其他系统产生副作用。

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Progress in role of high-density lipoprotein in lung diseases

GU Yongqi1， BIAN Tao2△， WU Yan2

（1，214000，；2，，214023，）

Previous researches on high-density lipoprotein （HDL） have focused on inhibiting the pathogenesis of cardiovascular diseases. Studies have shown that HDL can also prevent the onset and progression of lung diseases. It can maintain lung homeostasis and regulate the lipid environment of the lungs under pathological conditions through its role in reverse cholesterol transport. Besides， HDL has diverse effects on lungs， including anti-inflammatory， antioxidant， anti-apoptotic， immunoregulatory， and anticancer effects. In lung diseases such as acute respiratory distress syndrome， asthma and chronic obstructive pulmonary disease， HDL plays a role in indicating the occurrence of diseases， slowing down disease progression， alleviating lung injury， and affecting the prognosis. In this paper， we provide a comprehensive review of the main physiological functions of HDL and its role in lung diseases， and predict its clinical application prospects.

high-density lipoprotein； physiological functions； lung diseases

1000-4718（2023）07-1324-06

2023-02-17

2023-05-22

13358119859； E-mail： btaophd@sina. com

R363.2； R563

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.021

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No. 82173472）

（责任编辑：余小慧，罗森）