睡眠-觉醒相关神经递质的研究进展*

姜海洲， 韦姗姗， 胡金， 李佳阳， 李贞民， 李丰源， 田源， 马仕将

睡眠-觉醒相关神经递质的研究进展*

姜海洲， 韦姗姗△， 胡金， 李佳阳， 李贞民， 李丰源， 田源， 马仕将

（云南中医药大学基础医学院，云南 昆明 650000）

失眠；神经递质；睡眠；觉醒

失眠为常见的临床主诉之一。根据睡眠障碍国际标准（第3版），失眠的诊断标准为：患者尽管有充分的机会和环境睡眠，但仍然存在入睡困难或睡眠维持障碍，且影响第2天的日间功能［1］。这种症状如每周发生3次以上并持续3月，则可诊断为失眠症。荟萃分析结果显示，全球约有10％的成年人口罹患失眠症，另有20％会出现失眠症状［2］。失眠对于身心健康危害较大，患者会伴随出现认知缺陷、记忆减退甚至自杀倾向，且使心脑血管等躯体疾病的风险增加，给人们生活造成严重困扰［3］。

失眠的治疗包括睡眠卫生教育、认知行为治疗、物理治疗、药物治疗等方法。我国以药物治疗为主，常用的为苯二氮䓬类如艾司唑仑和同样作用于γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）受体的非苯二氮䓬类如唑吡坦，褪黑素（melatonin， MLT）和中草药也作为保健品被广泛使用。目前，更多的关于失眠的机制被揭示，神经递质仍是其中重要的一环，兴奋性神经递质兴奋过度与抑制性神经递质抑制不足，是导致失眠的常见原因，即使神经递质水平的微量变化依然对睡眠质量有着重要影响。因此，本文在简单介绍睡眠-觉醒状态的神经机制基础上，重点对与之关系密切的神经递质逐一讨论。

1 睡眠-觉醒状态

根据警觉状态、脑电波以及肌肉活动状态，将睡眠-觉醒周期分为觉醒、非快速眼动睡眠（non-rapid eye movement sleep， NREM）和快速眼动睡眠（rapid eye movement sleep， REM）。这3种状态，无一不受神经递质的调节。

1.1觉醒状态的神经环路上行网状激活系统（ascending reticular activating system， ARAS）是实现清醒状态的经典通路，由脑干、中脑被核、丘脑底部、下丘脑、腹内侧丘脑组成，是重要的促清醒系统［4］。ARAS由单胺能神经元和胆碱能神经元形成网状结构向上投射，几乎作用于全部的脑区。虽然ARAS一直被认为是主要的促清醒通路，但有研究结果显示，部分ARAS神经元体病变时并不会对睡眠结构产生影响，即使两到三个种类神经递质受损，睡眠结构也只是产生轻微的变化［5］。也有部分研究显示由脑干投射到基底前脑的谷氨酸（glutamate， Glu）激活系统才是“觉醒中心”，其他神经递质的变化是在该系统激活大脑皮层之后实现的。因此，许多麻醉药物是通过阻断谷氨酸能神经传导途径发挥效应［6］。

1.2REM和NREM的神经环路REM在大脑的发育、学习和记忆中起到重要作用，并且与梦境的产生存在着联系［7］。研究显示，REM可能与海马、丘脑、脑干、脑桥等脑区有关［8］。一种假说认为REM由髓质、中脑、下丘脑神经回路相互作用共同调控［9］。而另一种假说则认为背侧被盖核与脚桥被盖核向网状脑桥投射胆碱能神经元从而诱发REM［10］。当REM失常时，除了表现为失眠之外，还会引发睡眠抽动等行为。相比于REM，NREM在睡眠状态中占比更大。研究显示，NREM由下丘脑腹外侧视前区、丘脑内侧视前核等脑区调节，而腹外侧视前区富含GABA能神经元且是主要的调控区域，通过向单胺能神经元和食欲素（orexin， Orx）神经元发送抑制性信号，进入NREM状态［11］。因此，GABA神经元被认为是启动NREM睡眠的关键，同时研究显示NREM有助于大脑状态的恢复与代谢调节，并巩固记忆［12］。当NREM存在障碍时，主要表现为唤醒障碍包括梦游、睡眠恐惧等睡眠异常［13］。

2 兴奋性神经递质

2.1Glu在睡眠-觉醒中的作用Glu是主要的兴奋性神经递质，维持着生物体的兴奋性。中枢神经内生成Glu主要包括4种途径，分别为α-酮戊二酸通路、GABA通路、鸟氨酸通路和谷氨酰胺通路，其中谷氨酰胺通路（谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶水解产生Glu）是神经递质的主要来源［14］。Glu存储于突触囊泡中，后被Glu转运体和谷氨酰胺合成酶所代谢［15］。Glu受体分为离子型受体和代谢型受体，而代谢型受体是生物体的睡眠关键靶点。采用水平台法对大鼠进行剥夺睡眠，随后采用高效液相色谱法进行测量，结果显示全脑中除额叶外各脑区Glu含量均升高［16］。而通过更直接的方法，在Wistar大鼠杏仁核微注射代谢型Glu受体激动剂LY37，可以明显延长觉醒抑制睡眠，并以REM减少为主要表现［17］。在临床研究中，采用脑电超慢涨落技术分析失眠患者脑内Glu的含量，结果显示失眠患者的Glu含量均有增高［18］。由于Glu分布较为广泛，直接抑制Glu促进睡眠仍然有待研究。

2.2去甲肾上腺素（norepinephrine， NE）在睡眠-觉醒中的作用NE既是激素，又是一种神经递质，是重要的促清醒物质。NE以酪氨酸为原料在多种酶的催化下逐步合成。脑内神经元主要集中在蓝斑（locus ceruleusm， LC），由LC发出的上行神经纤维经由前脑、脑干投射至大脑皮质促发觉醒［19-20］。NE受体分为3型，分别为α1、α2和β，其中α1和β主要位于突触后起到唤醒作用，而α2主要位于突触前与突触后影响着神经性疼痛感觉。研究显示，LC在觉醒时高度活跃放电，在慢波睡眠（slow wave sleep， SWS）时放电减弱，虽然LC过度活跃不会引发觉醒，但会严重影响睡眠质量。在控制体温的前提下，向Wistar大鼠视前神经元中微注射α1受体拮抗剂甲氧沙明后，可使大鼠快速进入睡眠状态［21］。在早期临床实验中通过比对失眠患者与正常人的血液，结果显示失眠患者血液中NE水平整体呈现偏高趋势［22］。α1受体拮抗剂哌唑嗪、特拉唑嗪等具有显著的治疗失眠作用，但其作为二线临床用药在治疗高血压疾病时具有明显的副作用，因此未能用于治疗失眠［23］。此外，β受体可能在心脏方面有更高的亲和力，未见与睡眠相关的报道。

2.3多巴胺（dopamine， DA）在睡眠-觉醒中的作用DA是一种只能在中枢神经内合成的重要神经递质。DA由L-酪氨酸在酪氨酸羟化酶的催化下合成左旋多巴，随后在L-脱羧酶氨基酸的催化下形成DA。在发挥作用后，由单胺氧化酶、B型单胺氧化酶与儿茶酚--甲基转移酶逐步降解。DA由DA轴突、腹侧被盖区释放，投射到背侧纹状体、嗅结节、伏隔核等脑区［24-25］。DA受体分为D1（D1和D5受体）与D2（D2、D3和D4受体）两种家族，而睡眠研究集中于D1、D2和D3受体。使用光遗传方法刺激小鼠中脑腹侧被盖区中DA神经元，可使其持续保持清醒［26］。另外，在对小鼠进行睡眠剥夺后，通过灌胃的方式给予D1受体正变构调节剂LY3154207，结果显示药物呈剂量依赖性地表现出促清醒作用，并且将该调节剂应用于临床研究，同样可以延长睡眠潜伏期［27］。D2和D3受体激动剂具有双向作用，小剂量使用增加睡眠，大剂量则产生相反的效果。采用水平台法对小鼠进行睡眠剥夺后，再及时腹腔注射D2受体激动剂同时结合脑电进行分析，结果显示REM受到明显抑制［28］。在临床实验中，帕金森患者在接受D2受体激动剂罗匹尼罗缓释剂的治疗时却明显的改善睡眠质量，其原因可能为罗匹尼罗缓释剂在24小时内血药浓度平稳，持续、稳定的激动D2受体［29］。虽然DA类药物也具有治疗失眠的潜力，但未见其直接应用于治疗失眠的临床报道。

2.4Orx在睡眠-觉醒中的作用Orx不仅能够调节食欲，同时也是调节中枢兴奋性的重要神经递质。Orx神经元主要位于下丘脑外侧区、穹隆旁侧，由下丘脑释放，几乎作用于除小脑之外的全部脑区［30］。Orx存在两种亚型即A型与B型，其中A型Orx结合Orx受体1（Orx 1 receptor， OX1R）和OX2R，B型仅与OX2R结合。研究显示Orx具有强大的调节中枢作用，分泌过少会导致嗜睡症，分泌过多会导致失眠。Etori等［31］予小鼠灌胃OX2R拮抗剂，结果显示NREM时间有了明显的增加。且在临床治疗上，将OX2R拮抗剂Seltorexant用于抑郁伴失眠患者的治疗时，明显改善了睡眠状况［32］。Orx受体拮抗剂优点在于，短期服用唤醒系统不会被抑制，只有长期服用使受体占有率达到较高浓度才会引起嗜睡的症状，因此具有较高的安全性。虽然Orx受体拮抗剂应用到目前并没有显示影响认知功能，但Orx受体拮抗剂依然存在嗜睡、疲惫、梦境异常等副作用［33］。在阿尔兹海默病的研究中显示，β-淀粉样蛋白会随着Orx的增加而增加，由此推断Orx在调控睡眠-觉醒周期的基础上对阿尔兹海默病还具有着重要影响［34］。

2.5组胺（histamine， His）在睡眠-觉醒中的作用His因其免疫调节作用闻名，同时也作为一种神经递质参与睡眠的调控。中枢内His由下丘脑结节状乳头核的His神经元分泌，通过组胺酸脱羧酶的作用产生His，最终被组胺-甲基转移酶代谢为甲基组胺。中枢神经中的His主要作用为微调Glu和GABA，刺激丘脑释放Glu促进清醒［35］。His存在4种受体，分别为H1R、H2R、H3R和H4R，其中H1R和H2R位于中枢神经突触后膜，与睡眠有着重要联系［36］。H1R为中枢神经中His的主要受体，向SD大鼠腹腔注射H1R拮抗剂氯苯吡胺，结果显示睡眠时间与SWS的时间均被延长［37］。临床研究显示，H1R拮抗剂多塞平可达到与艾司唑仑等效的促进睡眠作用，并且没有药物依赖性，在治疗失眠时小剂量使用有着较高的安全性［38］。组胺受体拮抗剂药用较温和，副作用较少，包括便秘、口干以及视物模糊等，小剂量使用可以有效避免，因此被期待成为苯二氮卓类药物的替代品。

2.6乙酰胆碱（acetylcholine， ACh）在睡眠-觉醒中的作用ACh广泛作用于全身细胞，在中枢内与学习、记忆、睡眠有关。ACh由胆碱和乙酰胆碱酯酶在胆碱乙酰移位酶催化下合成，广泛分布于哺乳动物的外周神经与中枢神经系统中。而参与睡眠调节的ACh由ACh神经元末梢释放，广泛投射到大脑皮层、杏仁核、海马体、丘脑、脑干和中脑等部位促进觉醒，最终被胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸而失去活性［39-40］。ACh有烟碱型和毒蕈碱型两种受体，而激活任意受体均能促进觉醒。通过广泛性激活大鼠抑制性神经递质，可以明显的观察到ACh神经元活性降低，相反在激活兴奋性神经递质又可观察到ACh神经元被激活［41］。研究显示ACh在学习与记忆中扮演着重要角色，如想通过抑制ACh治疗失眠仍需慎重考虑，因此未见关于ACh治疗失眠的临床报道。

3 抑制性神经递质

3.1GABA在睡眠-觉醒中的作用GABA是中枢神经系统最主要的抑制性神经递质，是临床镇静催眠与麻醉药物的主要调控对象［42］。GABA由Glu脱羧酶脱羧后形成，最后被胶质细胞和线粒体中的GABA转氨酶转化为琥珀酸半醛［43］。研究显示，GA‍BA的促睡眠作用由腹外侧视前核神经元发出，投射到下丘脑与脑干等促清醒神经元，广泛抑制觉醒系统。GABA存在3种受体，分别为GABAAR、GABABR和GABACR。其中GABAAR是大多镇静催眠药的作用靶点，激活时可以显著增加REM［44］。在临床研究中，通过质子磁共振谱检测显示出原发性失眠患者大脑中的GABA较正常人下降了30％，且睡眠时间随着GABA的含量增加而延长［45］。虽然失眠通常认为是体内GABA分泌不足，但也有GABA含量增高产生失眠的现象，其原因可能为Glu含量过高向GABA转换增多所导致［46］。临床使用GABA正变构调节剂brexanolone用于治疗产后抑郁症时，brexanolone展现出了良好的催眠疗效［47-48］。此外，GABAAR含有5个亚基，苯二氮䓬类药物同时结合多个亚基，可能为是苯二氮䓬类副作用的主要原因，而非苯二氮䓬类药物则对单个亚基具有较高的亲和力，因此表现出更好的镇静催眠作用和较低的副作用［49］。

3.2MLT在睡眠-觉醒中的作用MLT作为一种短期调控睡眠的保健品被人们熟知。MLT前体为-乙酰血清素（-acetyl serotonin， NAS），随后在松果体中被羟吲哚--甲基转移酶甲基化合成MLT，最后由肝脏中代谢排出体外［50］。研究显示MLT含有3种受体，分别为MT1R、MT2R和MT3R。其中MT1R和MT2R主要分布于视交叉上核，对睡眠有调节作用，而MT3R与NAS结合，作用尚不明确。视交叉上核中含有重要的光感神经，在光线变暗时MLT水平升高促进睡眠，光线变亮时MLT水平下降促进清醒。研究显示，向SD大鼠腹腔注射剂雷美替胺（MT1R和MT2R激动剂）后，可明显缩短睡眠潜伏期，发挥急性促睡眠作用［51］。在进一步的研究中，将小鼠MTR基因敲除后，MREM略有增加，REM显著减少，将MTR敲除后小鼠NREM则会减少，结果表明：MT1R与REM有关，而MT2R与NREM有关，且Gobbi等［52］认为MT2R主要参与睡眠调节，而MT1R则主要参与昼夜节律的变化。此外，临床调查显示，随着年龄的增长，MLT的含量会下降，主要原因为年龄增加引起松果体萎缩，导致分泌下降，并且通过补充MLT对可以明显地改善老年失眠患者的睡眠状况［53］。目前使用MLT主要用来治疗老年人失眠和调整时差等睡眠障碍，相比于苯二氮卓类药物无法改善的嗜睡等副作用，MLT可有效的弥补这一空缺。但MLT因为副作用目前尚不明确，不作为临床首选用药。

3.3腺苷（adenosine， AD）在睡眠-觉醒中的作用AD作为生物体能量代谢的主要物质，广泛存在于中枢内。AD前体为腺嘌呤核糖核苷酸或同型半胱氨酸，位于中枢的AD主要由ATP通过Pannexin2通道降解产生，最后被肝脏代谢［54-55］。AD存在4种受体，分别为A1R、A2AR、A2BR和A3R。众多实验证据提示，A1R和A2AR与睡眠调节关系最为密切［56］。Rosenbaum首先提出睡眠是由睡眠物质积累足够时所诱发，而在中枢神经系统中，随着神经元活动的增加，基底前脑内的AD会随着清醒时间的增加而逐步增加，且随着睡眠的增加而减少［57］。同时研究显示SWS的强度随着睡眠时长的增加而减少，与AD在体内变化节律相同［58］。嗅结节中含有丰富的A2AR，激活小鼠嗅结节中的A2AR可以明显延长小鼠的NREM，减少觉醒时间［59］。另外，向小鼠基底前脑吻侧腹面区注射具有高度选择性的A2AR激活剂CGS21680，动物的NREM（24%→60%）和REM（2.4%→11%）睡眠时间有显著增加［60-62］。这种作用可能是由CGS21680促进GABA释放、抑制组胺能神经系统而实现的［63］。此外，在临床实验中，通过采取失眠患者的血液，结果显示慢性失眠患者血浆中AD水平较低，而AD脱氨酶水平较高，与上述研究一致［64］。虽然广泛性的AD激动剂已被证实具有促眠的功效，但其对心血管的副作用成为广泛使用的阻碍，A2AR激动剂可以在不影响体温、心率的情况下增加SWS，有望作为治疗失眠的新靶点［65］。

4 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）在睡眠-觉醒中的作用

5-HT又被称为血清素，它对睡眠的作用在过去的50年间一直有争议。5-HT能神经元主要集中在中缝背核，大部分研究都围绕该区域进行。一部分研究显示，损毁该区域或药物抑制色氨酸羟化酶（5-HT合成的限速酶）均减少睡眠，提示了5-HT的促睡眠作用。但也有部分研究显示大多数5-HT中缝核神经元在清醒时是活跃的，在NREM睡眠时相反不太活跃，提示5-HT的促觉醒作用。随后Oikonomou等［66］采用基因编辑和光遗传技术，在昼行性的斑马鱼和夜行性的小鼠两种模式动物上都证实了5-HT的促睡眠作用。并且，采用微注射方式将5-HT注射于SD大鼠中缝背核，也显著增加了NREM与REM时间［67］。目前发现存在7类5-HT受体，其中第1、2、3、6、7类受体都与睡眠有着重要联系。即使同类受体的不同亚型对睡眠的影响也不尽相同，第1类受体分为A、B亚型，A型受体激活会增加REM，而B型受体激活则会减少REM。第2、3类受体同属兴奋性受体，实验显示5-HT2受体拮抗剂对人和大鼠中都有促进睡眠效果，而激动5-HT3受体又可增加Glu的释放进而延长清醒时间［68］。第6、7类受体表现为抑制作用，5-HT6和5-HT7受体拮抗剂微注射于大鼠脑内时，增加了睡眠潜伏期，减少睡眠时间［69-70］。因此要研究5-HT对睡眠的作用，不能脱离其作用受体的亚型和分布的区域。

兴奋性神经递质在睡眠-觉醒周期中起到启动和维持清醒的作用，而抑制性神经递质则直接参与到睡眠的调节中。尽管对单一神经递质的研究已经越来越明确，但睡眠并不是单一的神经递质可以独立影响的，而是多种物质联合作用的结果。随着对睡眠机制的研究越来越深入，睡眠相关神经递质之间的关系正在逐步显现。如给予GABA受体激动剂可减缓5-HT1B受体激动剂的作用，在大鼠下丘脑结节乳头体核（tuberomammillary nucleus， TMN）的组胺能神经元中微注Glu再摄取抑制剂，可使大鼠的觉醒程度呈剂量依赖性增加［71］。同时，神经递质也不仅仅来源于中枢，部分神经递质可由肠道菌群产生，如DA、NE、5-HT、GABA、ACh、His等［72］。予小鼠灌胃短乳杆菌（一种高产GABA的菌株）发酵的牛奶，依然可以改善小鼠的睡眠［73］。在后续的研究中，单纯关注某一种单一的神经递质或只将视野聚焦于中枢是不够的，我们还需要明确神经递质之间的关系，进一步探索神经递质在机体的交互作用。

睡眠相关神经递质的总结见表1。

表1　睡眠相关神经递质

Glu： glutamate； REM： rapid eye movement sleep； NE： norepinephrine； DA： dopamine； D1R： dopamine receptor 1； D2R： dopamine receptor 2； D3R： dopamine receptor 3； D4R： dopamine receptor 4； Orx： orexin； OX1R： orexin 1 receptor； OX2R： orexin 2 receptor； His： histamine； H1R： histamine 1 receptor； H2R： histamine 2 receptor； H3R： histamine 3 receptor； H4R： histamine 4 receptor； NREM： non-rapid eye movement sleep； ACh： acetylcholine； nAChRs： nicotinic ACh receptors； mAChRs： muscarinic ACh receptors； GABA： gamma-aminobutyric acid； GABAAR： GAGAAreceptor； GABABR： GAGABreceptor； GABACR： GAGACreceptor； MLT： melatonin； MT1R： melatonin 1 receptor； MT2R： melatonin 2 receptor； AD： adenosine； A1R： adenosine 1 receptor； A2AR： adenosine 2A receptor； A2BR： adenosine 2B receptor； A3R： adenosine 3 receptor； 5-HT： 5-hydroxytryptamine； 5-HT1AR： 5-HT 1A receptor； 5-HT1BR： 5-HT 1B receptor； 5-HT2R： 5-HT 2 receptor； 5-HT3R： 5-HT 3 receptor； 5-HT4R： 5-HT 4 receptor； 5-HT5R： 5-HT 5 receptor； 5-HT6R： 5-HT 6 receptor； 5-HT7R： 5-HT 7 receptor.

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Progress in neurotransmitters related to sleep-wakefulness

JIANG Haizhou， WEI Shanshan△， HU Jin， LI Jiayang， LI Zhenmin，LI Fengyuan， TIAN Yuan， MA Shijiang

（，，650000，）

Insomnia is one of the most common clinical complaints， and it significantly lowers the quality of life. Since neurotransmitters play a crucial role in the physiological process of sleep-wakefulness and the pathological mechanism of insomnia， they are the primary targets for the development of hypnotic and sedative drugs. From the perspective of how they affect alertness and sleep， neurotransmitters can be divided into two categories： excitatory neurotransmitters including glutamate， norepinephrine， dopamine， orexin， histamine， acetylcholine， etc， and inhibitory neurotransmitters consisting of γ-aminobutyric acid， 5-hydroxytryptamine， melatonin， adenosine， etc. Depending on the receptor and distribution， the effect of 5-hydroxytryptamine is debatable. The brain mechanisms behind the sleep-weakness state were first described in this paper， followed by an explanation of each neurotransmitter's production， distribution， metabolism， and receptors using both animal studies and clinical practice as supporting evidence. The interaction of the aforementioned neurotransmitters can regulate the sleep-wakefulness state.

insomnia； neurotransmitter； sleep； wakefulness

1000-4718（2023）07-1310-08

2022-12-08

2023-06-18

13187815315； E-mail： weiss814@163.com

R363； R742

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.019

［基金项目］云南省“高层次人才引进计划”入选人才专项项目（No. 30171101900）；朱兆云院士工作站（No. 30170105888）；云南省可持续利用研究重点实验室2023年度开放课题（No. 202105AG070012XS23066）

（责任编辑：林白霜，罗森）