基于反奖赏系统探究药物成瘾的神经调控机制*

邓雨钧， 庆宏， 全贞贞

基于反奖赏系统探究药物成瘾的神经调控机制*

邓雨钧， 庆宏， 全贞贞△

（北京理工大学生命学院，北京 100081）

药物成瘾；反奖赏系统；泛杏仁核；缰核

药物成瘾是一类由大脑相关结构改变引起的，发病机制极为复杂的慢性、易复发性脑疾病，常表现为自发地、强迫性地寻求并使用药物，无法控制药物的使用量［1］，以及在不能满足药物需求时出现负面情绪［2］。现今酒精、香烟和成瘾性药物的滥用愈发严重，对个人健康和社会稳定存在诸多不良影响。在此过程中，成瘾所具有的易复发性又阻碍了对其的充分治疗。对成瘾过程发生发展过程中脑内特定核团、环路与神经元群体的特征变化进行研究，有助于我们为成瘾相关治疗提出更加行之有效的策略。

1 药物成瘾的形成

1.1药物成瘾的神经基础过去的数十年间，对于成瘾相关神经机制的研究大多集中在两方面：一是以中脑边缘多巴胺系统为核心的奖赏环路，另一方面为大脑皮层-基底神经节网络。前者代表了对于精神刺激药物和相关奖赏途径的关注，而后者则代表了对行为的控制功能受损机制的聚焦。

中脑边缘多巴胺系统，包括从腹侧被盖区（ventral tegmental area， VTA）出发投射至伏隔核（nucleus accumbens， NAc）和皮层的多巴胺能神经元，常常因奖励刺激而被激活［3］。“奖励”可以指代任何物理上客观存在的物体，如食物奖励，也可以指思维上主观存在的事物，例如经济效益［4］。在摄入成瘾性药物后，此环路中神经元的活动性增加，从而使得大量多巴胺被释放到NAc中［5］，使用药者感受到兴奋和快乐的情绪。根据Schultz等［4］的理论，此过程中神经元同时会编码一种奖励预测误差信号，用于比较对奖励的预期与实际获得之间的差值，因此相关环路能够通过控制多巴胺的释放量来使奖赏效应符合获得的奖励刺激本身。值得注意的是，此处的奖励一词更加倾向于药物带来的愉悦感而非药物本身。随着药物摄入次数逐渐增加，此环路对成瘾性药物的敏感度将会逐渐下降，需要更大量、更频繁的药物摄入以达到与之前相同的快感，即用药阈值的升高，最终加重成瘾相关症状。同时，上述多巴胺能神经递质通路并非孤立存在，而是存在于一系列γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）能、谷氨酸能、脑啡肽能、大麻素系统等多种紧密联系的神经递质通路系统之中，其中的每一种系统都在成瘾的发生发展过程中起到了重要作用［6-7］。此外，从表观遗传学的层面来看，各类神经细胞内的微小RNA也对药物成瘾起促进或抑制的作用［8］，在此不作详细叙述。

另一方面，大脑皮层-基底神经节网络受损与成瘾的自发性、强迫性用药行为高度相关。基底神经节接受来自内侧前额叶皮层（prefrontal cortex， PFC）等大脑皮层区域的输入，是控制个体行为输出的重要结构。在基底神经节的经典功能模型中，研究人员将其视为信号的输出端，而将背侧纹状体视为皮层谷氨酸能信号的中继及整合结构［9］。同时，这种信号由中脑多巴胺能神经元编码的奖励信号调节，以此驱动个体进行获取奖励的行动［10］。背侧纹状体在个体的行为，尤其是习惯性行为的调整与执行过程中起到了极为重要的作用，已有大量文献对其在成瘾相关过程中的调控机制进行研究［11-13］。在成瘾症状的发展过程中，作为上游区域的PFC首先发生病理性变化，随后这种变化传递至纹状体；在纹状体内，这种变化由腹侧纹状体逐渐扩展至背侧纹状体［14-15］。纹状体的病变使得患者建立起了对成瘾性药物的依赖，使其用药行为具有自发性和强迫性。而PFC的病变导致患者对于自身行为的调节和控制能力受到损伤，不仅无法有效戒除成瘾症状，同时也反过来加深了强迫性用药行为［14］。

1.2药物成瘾的症状在酒精、阿片类药物和可卡因等多种成瘾性物质的滥用过程中，成瘾症状的发生和发展大致可分为几个相似的阶段［16］。在成瘾症状形成的早期，成瘾性药物的摄入会引发积极的强化作用。与之伴随而来的是耐受现象的出现，或者说强化效应（reinforcing effect），即产生相同作用所需要的药物量或摄入次数逐渐增加。在成瘾症状形成后，文献中通常使用物质使用障碍（substance use disorder）一词来概括描述患者具有的强迫性用药、失去对用药量的自主控制和无药物时的负面情绪状态症状［2］。此时，成瘾行为可分大致分为3个前后联系且关系紧密的阶段，分别是渴求（preoccupation/anticipation）、愉悦（binge/intoxication）和痛苦（withdrawal/negative）［17］（图1）。成瘾性药物的摄入是进入愉悦阶段的必要条件，此过程中患者的负面情绪会得到疏解。患者在停药后逐渐进入痛苦阶段，此时患者将感到焦虑、抑郁，并承受较大的压力。最后这些负面情绪将迫使患者进入渴求阶段，使患者出现强迫性用药行为。对于因治疗目的使用成瘾性药物而导致的情况，此阶段会适当给药以避免负面作用。一旦停药，接连产生的负面影响对停药产生反作用，往往导致恢复用药。

Figure 1.　Three-stage cycle of drug addiction and the brain regions involved. NAc： nucleus accumbens； DS： dorsal striatum； GP： globus pallidus； EA： extended amygdala； PFC： prefrontal cortex； OFC： orbitofrontal cortex.

在药物成瘾的早期，已经有大量研究为冲动性滥用药物的神经生物学机制奠定了坚实的基础［1］。大量证据表明多巴胺及其受体在精神兴奋剂的相关效应中起到了重要作用，正如阿片肽受体之于阿片类药物、GABA和阿片肽之于酒精一样。此过程主要依赖于由VTA投射至NAc的中脑皮质边缘多巴胺系统的活动，在成瘾性物质摄入后，脑内相关神经通路被激活，多巴胺浓度升高，能够在包括中脑边缘多巴胺系统内的诸多奖赏环路中诱发奖赏效应。但是必须指出，冲动性滥用药物仍不能算作成瘾。成瘾的形成伴随着从冲动性行为向强迫性行为转化的过程，这种从自主意志用药向强迫性和受迫用药的转变正是成瘾所具有症状的核心［18］。冲动性行为的特征包括冲动控制障碍患者行动前感受到的紧张感与兴奋感、行动中所获得的满足感与舒缓感、以及行动后所获得的自责感与愧疚感。与此不同，强迫症患者在行动前会较为易怒，感到焦虑且烦躁，丧失奖励引发的动力，其行动目的也更倾向于舒缓上述压力情绪［19］。同时，在实验动物身上，强迫性行为必定伴随出现停药后奖励阈值增加的特征。

2 成瘾动机的变化与系统间对抗过程

2.1成瘾的动机和行为改变在对药物成瘾的神经调节机制及其治疗手段的探索过程中，诸多研究人员已对前文所述的方向进行了大量且深入的研究。在早期，成瘾的发生与发展更依赖于获取和使用药物所带来的正向奖励作用。当患者的行为逐渐转变为强迫性行为时，其症状的发展更加依赖于负向强化作用，即通过使用特定药物等行为来缓解或改善自身的负面情绪。

于药物成瘾的发生与发展过程而言，其症状与药物使用所带来的多巴胺能神经元过度激活和新的关联性记忆形成关系密切，对于此过程中大脑内以中脑边缘多巴胺能系统为核心的奖赏神经环路所具有的调控作用已有诸多文献进行阐述［1， 20］。Solomon等［21］提出过一个假设，他们认为当某一个体正在体验令其感到快乐与放松的正向情感时，中枢神经系统也会启用一些与之相反的，用于降低快乐感的调节机制。与此相对，是否可能也有一组调节个体负向情绪的大脑核团及其间的神经环路也在同时调控着成瘾性药物摄入带来的个体体验，甚至在推动着药物成瘾的形成呢？对此，Koob等［19］最初阐述了一个关于反奖赏系统在药物成瘾的发生发展过程中所起到作用的构想，即成瘾涉及到两种不同神经环路的相互作用：一方面是已有的与奖赏相关的中脑多巴胺能神经元系统，另一方面是驱动厌恶性心理的反奖赏系统。

事实上，确实有诸多脑区在执行着上述反奖赏系统的功能。基于当时已有的研究，Koob和Moal于2008年正式提出了反奖赏系统概念［22］。值得注意的是，反奖赏系统对成瘾性药物的摄入做出反应的情况在服药早期就开始了——甚至可能开始于成瘾症状发生之前［23］。例如，与尼古丁成瘾高度相关的烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors， nAChRs）在整个大脑的兴奋性和抑制性神经元上都有表达，其在兴奋度高时能够增强抑制，在兴奋度低时能够激活兴奋性环路［24］，证明了尼古丁在其导致成瘾的形成过程中所具有的双向调控作用［25］。在成瘾性药物的摄入仍旧停留在冲动性行为的阶段，反奖赏系统作为与中脑边缘多巴胺系统在功能上对立统一，共同调节个体因药物摄入而获得的兴奋与满足感。而当药物成瘾逐渐发展为强迫性行为后，患者在行动前会更为易怒，感到焦虑且烦躁，丧失奖励引发的动力，其行动目的也更倾向于舒缓上述压力情绪［19］。在反奖赏系统调控这些负面情绪的过程中，其也在从另一个角度推进着成瘾性症状的发展，或者说其对药物成瘾存在着反向推动作用。一个显著的例子就是在成瘾性药物的戒断期间，其相应的奖赏阈值会有增加［23］，这一事实已经被早先的多篇研究予以证实［26-28］。这证明了即便在奖赏环路在接受成瘾性药物刺激后并未被激活的时段，反奖赏系统神经环路也处于一种敏化状态。随着药物摄入量和次数的增加，反奖赏系统神经环路被长期敏化，使得患者在戒断期间承受成瘾导致的诸多负面作用［22］。

2.2对手过程理论从环路水平而言，这种状态的产生依赖于两种机制的共同作用［22］。其一为系统内神经适应（within-system neuroadaptations），指成瘾性药物摄入后直接产生作用的系统，例如中脑边缘多巴胺系统。此系统不仅能直接调控成瘾性药物的摄入所造成的影响，并且随着摄入次数与摄入量的增加，其还能够改变自身的活性水平以降低药物的效用。例如随着阿片类药物的持续性给药，大脑内奖赏环路所提供的“奖励效应”会逐渐减弱［29-30］。与之类似，有研究在甲基苯丙胺和海洛因等成瘾性药物的长期摄取过程中［31-32］，观察到了奖励阈值随摄入时间的增加。R.A. Wise所提出的奖赏回路理论指出［33］，当成瘾性药物被摄入后，中脑边缘皮质多巴胺系统内大量分泌多巴胺，使得脑内神经元所感知到的奖赏程度远高于正常程度。此种强烈的刺激会使多巴胺受体的表达量降低［34］，导致奖励回路对奖励刺激的反应能力和激励非药物相关行为的能力降低，相关环路逐渐脱敏，奖励阈值逐渐升高，最终加重药物成瘾相关症状。

其二为系统间神经适应（between-system neuroadaptation），指在成瘾性药物摄入后被上述系统所激活的其他神经环路，反奖赏系统即属于此种情况。在药物的摄入过程中，反奖赏系统因大脑内受药物刺激而激活的神经环路唤醒，与之配合试图平衡药物对中枢神经系统造成的影响，并在药物存在的状态下恢复正常生理功能［22］。这解释了在成瘾发展过程中所发生的转变，即从一开始由摄入药物的奖赏效应驱动，至后续奖励系统脱敏后因停药产生极强的负面效应［16］。

上文中提到Solomon所提出的假设正好与上述两种机制相互契合。在药物摄入过程中，存在一个推动大脑习惯于快乐与奖励的过程，即系统内神经适应的作用；也存在一个与之相对，自动调节大脑所感受到的快乐与奖励的机制，即系统间神经适应的作用。前者常常出现在药物使用后不久的时间范围内［23］，而后者常常出现在上一过程出现之后。后者的作用最初微弱，但是不仅不会随着药物重复摄入而出现脱敏，反而会越来越强。二者之间相互作用，相互调控，共同影响中枢神经系统对同一奖励的感知，这就是对手过程理论（opponent process theory）。显而易见的是，成瘾发展过程中上述两机制的相互竞争与调节过程涉及大量复杂的神经环路。这些环路处理着大脑接受到的信息，影响着我们的快乐、满足、疼痛和压迫感［35］。在此过程中，各种成瘾性药物会影响多种神经递质的释放水平，改变诸多神经元集群的活动性，进而影响大量大脑区域［2］。相关环路在时间尺度和空间尺度上所进行的信息传递与处理都极为复杂，因此借助数学模型对其进行处理有助于我们分析它们与成瘾症状的关系，以及揭示潜在的信息交流过程。Borsook等［35］建立了一个奖赏不足与反奖赏的统合模型，以此观察调节大脑奖赏效应、动力和压力的不同变化是如何相互作用的。大多数相关的模型都专注于神经递质之中，如多巴胺、强啡肽和促肾上腺皮质激素释放激素［36］。与此同时也有研究者另辟蹊径，基于内分泌回路对相关问题进行阐释。如Karin等［16］对酒精成瘾过程中的下丘脑-垂体-肾上腺轴激活内源性阿片类物质的分泌过程进行建模，从内分泌的角度分析了上述两机制的相互竞争与调解过程，并解释了相关系统在成瘾过程中的脆弱性。Chou等［37］提出了一个简洁且统一的数学模型，用来解释成瘾相关过程。他们提出的模型不仅与奖励预测误差和对抗过程理论等学说在成瘾相关发展过程中对其产生的影响吻合，并且能够通过调整参数模拟不同效力药物、患者年龄和遗传特征的情况，甚至还可以用来探索治疗策略。

3 反奖赏系统的解剖结构

不久之前，研究者们认为反奖赏系统主要为泛杏仁核（extended amygdala）区域［38］，此区域中的不同核团具有相似的神经元类型和环路连接。但是近年来，研究者们发现了诸多同样执行着反奖赏系统相关功能的核团，缰核（habenula， Hb）就是其中最为重要的一个区域。现今有研究认为反奖赏系统以外侧缰核为核心，由外侧缰核复合体与其在中脑、后脑内单胺类神经元的广泛连接组成［39］。在此我们简要介绍泛杏仁核和缰核的环路连接及其功能，并回顾其在成瘾相关过程中的功能研究。

3.1泛杏仁核泛杏仁核区域由杏仁核中央核（central nucleus of the amygdala， CeA）、终纹床核（bed nucleus of the stria terminalis， BNST）和伏隔核壳部（shell of the nucleus accumbens）的过渡区组成，它们有着相似的神经元组成和环路连接［40］。这些核团都接受来自基底外侧杏仁核和海马体等区域的传入，并向外侧下丘脑发出大量投射。泛杏仁核在情绪相关学习和线索相关的反射形成过程中起到了重要作用［41-42］。对啮齿动物的研究表明向吗啡成瘾的大鼠CeA脑区内注射阿片受体拮抗剂会引发显著的戒断症状［43］，在吗啡戒断期间CeA的小白蛋白阳性中间能神经元放电速率更高，对其进行抑制可以缓解戒断症状［44］。BNST与CeA的神经环路连接及功能在诸多方面上是相同的［45］，因此其在成瘾过程中起到的调控功能与CeA相近。Miles的综述对BNST参与压力相关应激和成瘾过程提供了具有坚实基础的见解，为相关成瘾形成过程及其治疗提供了方法［46］。NAc可分为壳部和核部两部分［47］，研究人员对伏隔核壳部在成瘾过程中的重要调控作用已有一定共识。由于二者之间存在一定程度的连接，伏隔核核部也在成瘾过程中起到了一定作用［45］。如吗啡戒断期间在整个伏隔核内都可观察到中棘神经元的突触传递［47］。

在泛杏仁核区域内与药物成瘾关系密切的数个重要靶标因子之中，促肾上腺皮质素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）是被研究得最全面的分子之一。CRF是一种由41个氨基酸组成的多肽，广泛存在于泛杏仁核区域、丘脑、小脑、中脑和后脑等区域［48］。其主要功能为调控由应激源引发的神经、激素和行为反应［49］。CRF的释放有助于加深个体对压力等负面情感的体验［50］，与之相对，使用CRF受体抑制剂能够抑制药物过量摄入相关症状的发展，也能够抑制单纯的强迫性行为［21， 23］。然而，也有部分研究表明CRF受体抑制剂对于酒精成瘾并无显著性影响［51］。有研究表明上述脑区中的CRF神经元在条件恐惧、疼痛等负面情感和体验中起着重要调控作用，如下丘脑室旁核中的CRF神经元对控制个体压力反应中起到重要作用［52］，Koob等［53］的研究更进一步证实了BNST和CeA中的CRF神经元介导压力等负面情感和药物戒断过程。

3.2缰核缰核常常被分为外侧缰核和内侧缰核两个区域，与大脑对自身行为的灵活调节和焦虑等疾病状态下的行为控制相关，在近来的研究中被认为是反奖赏系统的核心组成部分［18， 54］。缰核几乎能够接受来自所有与成瘾高度相关大脑区域的信号，包括中脑边缘多巴胺能系统、杏仁核、海马体和PFC等［18， 55］（图2），且在调控多巴胺能神经元活动性上发挥重要作用［56］。中脑边缘多巴胺系统内VTA向NAc的投射是多巴胺中脑边缘通路的核心，能够促进个体对正向情绪体验的感知，而缰核内的GABA能神经元集群能够抑制VTA内的多巴胺能信号转导，通常被称为厌恶回路［57-58］。当外界环境较好时，缰核内受到抑制的神经元较多，多巴胺能够从VTA内相应的神经元中释放出来；但是当个体处境恶化时，外侧缰核内的神经元能够几乎完全抑制VTA中多巴胺能神经元的活动［39］。有研究者认为从某种角度而言，缰核与中脑多巴胺能神经元的功能可以说是完全相反［59］。如在灵长类动物的研究中，外侧缰核和多巴胺能神经元的活性在获取奖励和惩罚时均完全相反，并且当奖励低于预期时，外侧缰核的活性也随之发生变化，这与外侧缰核神经元编码负向奖励预测误差信号的假设一致［60］。在成瘾状态下，由厌恶性刺激或负向奖励预测误差所错误激活的缰核信号会破坏奖励环路与反奖赏系统之间的平衡［61］。对成人大脑的研究表明，如大麻等非法药物的使用和吸烟等情况会使得缰核中与其相关的基因表达量上升，且在缰核内也可以检测到与成瘾存在关联的疾病（如血栓形成、肝硬化、肺炎等）基因的表达量同步上升［62］。

Figure 2.　The brain regions connected with habenular （Hb） complex. Brain regions in dark blue box indicate the Hb inputs， whereas other brain regions in orange box indicate midbrain areas receiving Hb axons. mPFC： medial prefrontal cortex； Sep： septum； EPN： entopedoncular nucleus； LH： lateral hypothalamus； RMTg： rostromedial tegmentum； VTA： ventral tegmental area； SN： substancia nigra； IPN： interpeduncular nucleus.

近年来，大多数有关缰核的研究都将重点放在外侧缰核介导其他脑区，尤其是基底节功能的作用上［18］。上文已经介绍了外侧缰核与多巴胺能神经元活动性相反的特征以及对外侧缰核神经元编码负向奖励预测误差的假设。基于相关发现，研究人员认为外侧缰核在奖励（或惩罚）中的作用使其在成瘾等疾病中消极情绪状态的发生发展过程中执行了重要功能［63-64］。

虽然外侧缰核是反奖励系统中的一个极其重要的脑区，但是对其的研究并不能完整体现反奖励系统所具有的所有功能及其实现的机制。一个较为显著的例子就是许多研究表明外侧缰核的神经元活动与回避行为有关，如Root等［65］阐释厌恶性刺激激活外侧缰核神经元至VTA的通路支持了回避行为。但是此类结果与反奖励系统的激活会加深成瘾的强迫性行为之间存在诸多分歧。

相比于外侧缰核，对成瘾过程中内侧缰核所执行的调控功能机制研究更少一些。已有研究证实内侧缰核在调控尼古丁等成瘾性物质的摄入过程中具有一定的调控作用［66-68］。目前缰核的两区域间在执行的功能及其具体神经机制上有何种联系仍不甚明确［18］。缰核在成瘾形成过程中进行调控的具体神经机制，以及其在成瘾发展不同阶段内所具有的功能性变化过程在未来仍需要更加深入的研究。

综上，我们总结了常见成瘾性药物以及其成瘾过程相关的脑区、神经递质、神经调质及其导致的成瘾症状（表1）。需要补充的是，除表中所述分子及相关机制以外，组蛋白乙酰化等表观遗传学修饰也在包括可卡因、苯丙胺和甲基苯丙胺等物质的成瘾相关过程中起到了重要作用［69-70］。

表1　常见成瘾性药物、调控成瘾的脑区和神经递质/调质及成瘾的症状表现

VTA： ventral tegmental area； GABA： gamma-aminobutyric acid； CRF： corticotropin-releasing factor； NAc： nucleus accumbens； nACh： nicotinic acetylcholine； 5-HT： 5-hydroxytryptamin.

4 总结与展望

虽然药物成瘾的发生发展过程依赖于大脑生理功能的异常化。但不同于长久以来的观点，最近十多年来的研究越来越明显地揭露出这种异常化过程不仅基于介导自然奖励的相关环路发生的病理性变化，同时也与大脑内的反奖励系统被不正确激活有着密切关系。以上多种因素共同影响了药物成瘾患者的精神状态，推动其不断产生寻求药物的动机，导致其在使用药物的过程中失去对摄入量的把控。固然，对反奖赏系统及其内神经环路和神经递质变化的研究仅是对药物摄入导致成瘾相关症状的发生发展过程相关研究的冰山一角，但是对相关研究和疾病治疗而言具有重要意义。相关研究不仅能够推动我们对健康状态下大脑内核团相互作用的神经机制理解，还能推动对病理状态下大脑异常症状具体成因和机制的分析，不仅能够帮助我们推动对各类药物及其引发的强迫性行为进行治疗，还能够对需要长期摄入成瘾性药物的治疗方式进行改良。一个较为显著的例子就是在疼痛治疗过程中长期给予阿片类药物治疗。虽然阿片类药物治疗能够有效减弱疼痛，但是长期阿片类药物治疗反而无法良好控制疼痛，反而会导致更严重的疼痛［77］。对反奖赏系统的研究有助于我们加深对类似现象的理解，对多种长期用药方案提供行之有效的指导。

在未来，成瘾的发展过程中不同区域的神经元如何发生病理性变化，其异常生理活动会对相关上下游区域造成哪些影响，此过程中的表观遗传学变化等，都有待进行更加细致和深入的研究。

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Neural mechanism of drug addiction based on anti-reward system

DENG Yujun， QING Hong， QUAN Zhenzhen△

（，，100081，）

Drug addiction is a type of chronic recurrent brain disease with extremely complicated pathogenesis， which is often manifested as spontaneous and compulsive drug seeking and using behavior. The anti-reward system plays an extremely important role in the occurrence and development of drug addiction-related symptoms. This article provides a brief overview of the formation process， symptom representation， neural mechanism and motivational/behavioral changes of drug addiction and their adversarial process theory， as well as the anatomical structure of the anti-reward system and evidence for its involvement in regulating the occurrence and development of drug addiction. This work helps better understand the neural mechanism of drug addiction through the view of anti-reward system and provides insights for the treatment of related diseases and drug abuse.

drug addiction； anti-reward system； extended amygdala； habenula

1000-4718（2023）07-1302-08

2023-05-18

2023-06-06

13651279055； E-mail： qzzbit2015@bit.edu.cn

R338.2； R742； R363.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.07.018

［基金项目］科技部“科技创新2030-脑科学与类脑研究”重大项目（No. STI2030-Major Projects 2022ZD02068000）；北京市科技创新计划项目（No. 20220484083）

（责任编辑：宋延君，罗森）