中晚期宫颈癌近距离放疗技术的研究进展△

李世婷 综述，陈绍俊 审校

广西医科大学第四附属医院肿瘤科，广西 柳州 545005

临床中发现50%以上的宫颈癌患者在第一次就诊时被诊断为中晚期宫颈癌[1]。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为ⅡB 期及以上的中晚期宫颈癌通常无法采取手术治疗，根治性放疗是其主要的治疗方法，而近距离放疗是根治性放疗中至关重要的组成部分[2]。近距离放疗是将放射源精确地置于肿瘤区域，主要针对宫颈、阴道及部分宫旁组织给予大剂量照射。对宫颈癌患者进行近距离放疗时，由于剂量分布与距离平方呈反比的剂量学特点，使得高剂量集中在肿瘤中心，而随着与放射源距离的增加，剂量快速跌落，可以较好地保护直肠、膀胱等周围正常组织，目前尚无任何循证医学证据证实近距离放疗可以被调强适形放射治疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等其他精确放疗技术替代[3-4]。随着近距离放疗技术的不断发展，中晚期宫颈癌患者的肿瘤控制率得到提高，但临床应用中仍存在一些问题。本文就中晚期宫颈癌近距离放疗技术的研究进展进行综述。

1 不同近距离放疗技术的优劣差异

1.1 二维近距离放疗

二维近距离放疗是利用二维正交摄片标注出的处方剂量参考点以及膀胱、直肠参考点来进行二维设计，以位于阴道穹窿上方2 cm，距离子宫中心轴2 cm 处的A 点为剂量参考点来评估宫颈癌放疗剂量。因其具有临床操作简便、治疗时间短、设备要求低等特点，在临床中广泛应用。但剂量参考点只能反映局部剂量，无法反映整个盆腔的受量情况，且二维近距离放疗无靶体积概念，未考虑肿瘤大小、形状、位置等多种因素的影响。此外，对于体积较大的肿瘤，处方剂量线无法完全包绕肿瘤，易造成肿瘤区剂量不足，难以消灭肿瘤；而对于体积较小的肿瘤，处方剂量线又会包括了部分正常组织器官，易导致严重的放射性损伤，降低患者的生活质量[5-6]。

1.2 三维近距离放疗

随着现代影像技术的发展和普及，国内外逐步将CT、MR 等三维成像技术应用于宫颈癌的近距离放疗中。与传统A 点二维后装相比，三维后装在靶区适形度、危及器官保护以及局部高剂量分布等方面具有明显优势[7-10]。Chen 等[11]比较了MRI引导的腔内后装放疗与传统二维后装放疗对局部晚期宫颈癌的治疗疗效，结果显示，两种方法治疗的患者总生存率和局部控制率均相似，传统二维后装放疗患者2 级以上胃肠道不良反应和泌尿生殖系统损伤的累积发生率分别为21.3%和11.8%，而MRI 引导的腔内后装放疗患者上述不良反应发生率分别为8.5%和1.7%。一项有关MRI 引导的腔内后装放疗治疗局部晚期宫颈癌的多中心队列研究结果表明，MRI 引导的腔内后装放疗可使患者获得良好的3年局部控制率（91%）和盆腔控制率（87%），3年总生存率为74%，且严重不良反应的发生率很低[12]。王静等[13]回顾性分析了2014—2015年沧州市人民医院收治的82 例Ⅱb～Ⅲb 期宫颈癌患者的病历资料，其中40 例患者采用二维常规腔内后装治疗，另外42 例患者采用三维腔内后装治疗，结果显示，三维腔内后装治疗在不增加患者不良反应的同时提高了疾病缓解率，随访2年，发现三维腔内后装治疗患者的无瘤生存率明显高于二维常规腔内后装治疗患者，而局部复发率及远处转移率均明显低于二维常规腔内后装治疗患者。Kobayashi 等[14]研究了CT 引导的腔内后装放疗在老年宫颈癌患者中的安全性，结果显示，其在老年宫颈癌患者中具有较好的安全性，可以减少泌尿系统不良反应。

1.3 四维近距离放疗

在近距离放疗过程中，随着治疗时间的推移，宫颈癌的大小、形状、周围器官的位置均会发生变化，根据这些变化相应地调整每次治疗的靶区、计划，以达到更加精准治疗的目的，即在三维的基础上增加时间维度，成为四维近距离治疗，也称为图像引导的自适应近距离治疗（image-guided adaptive brachytherapy，IGABT）。IGABT 在靶区适形度、剂量均匀度及危及器官保护等方面具有显著优势，可提高肿瘤局部控制率，降低不良反应发生率[15-16]。

2 治疗靶区放射源的放置方式

2.1 固定施源器施源

目前宫颈癌后装治疗的施源器主要由宫腔管、阴道卵圆球、环形管以及插植针等组成。后装治疗过程中，应根据病变的位置、形态、大小等选择不同的施源器。单管施源器可以取得一定的治疗效果，但三管施源器（Fletch）的整体疗效较好，且对周围正常组织器官的损伤较低，因此可减少患者的不良反应，提高患者的生活质量。尤其对于有宫旁受侵但未达骨盆壁的患者，三管施源器的靶区适形度更优，可使靶区中剂量更高的同时对周围肠道及膀胱的受量进行控制[17-18]。

2.2 徒手组织间插植施源

当宫颈肿瘤巨大、肿瘤明显偏心、宫旁浸润达外1/3、阴道侵犯明显以致阴道严重狭窄时，Fletch施源器难以取得符合要求的靶区剂量分布，此时其相对于传统二维后装治疗的优势消失。王燕红等[16]研究比较了CT 引导徒手腔内联合插植自适应后装与传统A 点后装治疗在肿瘤较大、位置偏心或宫旁浸润的宫颈癌患者中的疗效，结果显示，自适应后装治疗在靶区覆盖、剂量适形度、剂量均匀度以及危及器官保护等方面具有显著优势。郭伟等[19]回顾性分析了40 例后装治疗的宫颈癌患者的病历资料，其中20 例患者采用Fletch 三通道施源器进行后装腔内治疗（intracavitary brachytherapy，ICBT），20 例患者采用Fletch 宫腔管联合插植针治疗（intracavitary interstitial brachytherapy，IC/ISBT），结果显示，IC/ISBT 组患者的高危临床靶区（highrisk clinical target volume，HRCTV）适形指数明显高于ICBT 组，膀胱和直肠D1cm3和D2cm3剂量均低于ICBT 组[19]。杨文翠等[20]研究选取100 例体外放疗后肿瘤消退不明显且有宫旁受侵的局部晚期宫颈癌患者，随机分为ICBT 组和IC/ISBT 组，结果显示，IC/ISBT 组患者的完全缓解率、客观缓解率均高于ICBT 组，肿瘤复发或转移率均低于ICBT 组，放射性直肠炎发生率低于ICBT 组。

2.3 3D 打印个体化施源

插植治疗对于肿瘤巨大、位置偏心及宫旁侵犯的宫颈癌患者具有很大优势，但其临床操作难度大，依赖于操作者的经验。近年来出现的3D 打印技术可为患者提供个体化的施源器，将放射源置于最佳的治疗部位，取得了更好的治疗效果。张永侠等[21]研究选取2016年5月至2019年8月于河北省沧州中西医结合医院接受治疗的68 例局部晚期宫颈癌患者，均为偏心性或外照射后仍有巨大肿块（肿瘤直径﹥5 cm）残存的患者，采用随机数字表法将患者分为两组，其中模板组（35 例）采用3D 打印微创导向模板辅助置入宫腔管并植入插植针，自由插植组（33 例）徒手进行宫腔管的置入及插植针的植入。结果显示，与自由插植组的治疗计划相比，模板组单次后装计划的HRCTV 和中危临床靶区（intermediate-risk clinical target volume，IRCTV）的D90均明显较高，在危及器官剂量方面，膀胱、直肠及乙状结肠的受量均明显降低。3D 打印个体化施源器的剂量学优势明显，操作简便，可重复性好，且危及器官的受量明显降低[22-24]。

3 施源的引导和成像方式

3.1 CT 引导成像

通过CT 引导的三维后装治疗可以获得较为精确的靶区及危及器官，还可以解决二维计划无法精确评价剂量分布的问题，三维后装的适形指数明显高于二维后装，可提高肿瘤靶区剂量且不增加急性不良反应[25]。郭爱华等[26]研究分析了36 例根治性放疗的宫颈癌患者采用CT 引导的三维后装治疗后的局部控制率及不良反应，结果显示，CT引导的三维后装治疗可使患者获得较高的局部控制率，且近期及远期不良反应均较轻，患者可耐受。肖艳等[5]研究中700 例Ⅱb～Ⅲb 期宫颈癌患者先采用三维调强外照射，随后350 例（对照组）患者采用常规二维后装治疗，350 例（观察组）患者采用CT 引导的三维后装治疗。结果显示，观察组患者的靶区覆盖指数及适形度均高于对照组，而周围正常组织受照剂量低于对照组；治疗后1 个月，观察组患者的治疗有效率高于对照组，提示三维后装治疗具有较好的近期疗效。

3.2 MRI 引导成像

CT 引导的腔内后装治疗虽然较传统二维后装治疗明显提高了疗效，但其对软组织的分辨率较低，难以明确肿瘤的大小、形状，因此不能非常精确地勾画出肿瘤上界。CT 对于HRCTV 的勾画范围明显超过MRI[27-28]。但对于子宫深度浸润及肠袢邻近宫颈且体重指数（body mass index，BMI）较低的患者，MRI 引导的后装治疗更具有优势。采用MRI引导的后装治疗时，FIGO 分期为Ⅲ～ⅣA 期的宫颈癌患者较Ⅰ～Ⅱ期患者获益更多[29]。2005年欧洲放射肿瘤学会（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）提出了宫颈癌的三维后装治疗以MRI图像为基础的方案，即每次治疗均应行MRI扫描。MRI 引导的后装治疗提高了宫颈癌患者的疾病控制率，降低了不良反应发生率[30-31]，因其优势明显，目前仍是宫颈癌腔内放疗的标准方法。

3.3 CT/MRI 融合引导成像

MRI 定位时间长，费用昂贵，需要特殊的施源器，而且在施源器插入后患者很难在长时间的定位扫描中保持相同的体位，因此难以广泛开展。基于此，出现了CT/MRI 融合的方法，它是将MRI图像与CT 图像重叠融合，从而使肿瘤区域直观明了，减少靶区勾画的差异。Koulis 等[32]在首次腔内后装治疗宫颈癌时采集MRI 和CT 图像，然后进行融合，后续的治疗采用CT 引导，以首次的MRI 图像进行指导，但不融合，结果显示，在确保欧洲近距离治疗协作组（Groupe Européen de Curiethérapie，GEC）-ESTRO 推荐的危及器官剂量限制的同时，MRI 和CT 融合能够提供相似和足够的HRCTV覆盖率。当MRI 限制了宫颈癌近距离放疗的实施时，MRI 与CT 融合为局部晚期宫颈癌的近距离放疗提供了一种替代方法[33]。

4 小结与展望

对于宫颈癌，目前中国大部分医疗机构仍采用二维后装治疗，甚至相当部分医院缺乏后装设备，因此宫颈癌的近距离治疗有待进一步普及。目前国内临床上常见的三维后装治疗是以CT 定位引导的治疗，其对肿瘤的分辨率不高，因此在靶区勾画方面具有一定的局限性，而MRI 定位时间长，费用昂贵，需要特殊的施源器，临床治疗中难以实现。对于肿瘤巨大、位置偏心及宫旁侵犯的宫颈癌患者，宫腔管、双侧阴道穹窿管和阴道柱等施源器难以达到靶区的完全覆盖，此时组织间插植放疗、3D 打印等技术可进一步提高靶区适形度，同时降低危及器官受量。但如何规范临床治疗、优化宫颈癌近距离治疗方案还需进一步研究探索。