基于邪伏膜原理论研究中医药治疗糖尿病肾病

张宗金 王悦芬 赵文景 崔方强 孟 元 沈 存 孙雪艳 申子龙 唐 珑 李 平

(1 首都医科大学附属北京中医医院,北京,100010; 2 中日友好医院,北京,100029)

糖尿病肾病(Diabetes Nephropathy,DN)是糖尿病所致的慢性肾脏病,临床症状多表现为蛋白尿和(或)肾小球滤过率下降。DN起病隐匿且缺乏特异性,部分患者发现时,肾脏已造成不可逆损伤,治疗颇为棘手。中医古籍未对本病进行明确记载,按其特点可归属于“水肿”“尿浊”“关格”等范畴。DN中医病机学说众多,包括肾络癥瘕说、三焦气化说、热邪致病说和本虚标实说等[1]。本文基于邪伏膜原学说,全面阐述DN的中医病机,在中医理论指导下疾病的治疗。

1 邪伏膜原历史沿革

1.1 膜原的概念 膜原一词首见于《素问·举痛论》:“寒气客于肠胃之间,膜原之下。”认为膜原是覆盖肠胃之间的膜性结构。《灵枢·百病始生》云:“留而不去,传舍于肠胃之外,募原之间,留着于脉,稽留而不去,息而成积。”《素问·疟论篇》载:“由邪气内薄于五藏,横连募原也,其道远,其气深,其行迟,不能与卫气俱行。”邪气侵犯膜原,位置幽深,营卫气血流通不畅,病邪久积而为病。《补注黄帝内经素问》提到:“膜,谓膈间之膜。原,谓鬲肓之原。”认为膜原是胸膜与膈肌之间的部位。《类经》中也有“凡筋膜所在之处,脉络必分,血气必聚,故谓之膜原……肠胃之外,膜原之间,谓皮里膜外也,是皆隐蔽曲折之所。”认为膜原位置曲折幽深,筋膜即为膜原。后世医家有所发挥,《读医随笔》载:“膜原者,夹缝之处也。”总之,膜原包括脏腑间的膜性结构以及筋膜、组织之间的夹缝处[2],具有部位幽深,邪气易伏且难以祛除的特点。

1.2 邪伏膜原学说 邪伏膜原学说源于《温疫论》。外感疫疠,从口鼻而入,侵犯“内不在脏腑,外不在经络……是为半表半里”的膜原。“邪气蟠踞于膜原,内外隔绝,表气不能通于内,里气不能达于外”。揭示温病侵犯膜原,营卫不畅,气机不调的发病特点。邪气深伏于膜原,“如鸟栖巢,如兽藏穴,营卫所不关,药石所不及”,吴瑭认为“邪毒尚在膜原,此时但可疏利,使伏邪易出”。膜原位置幽深,非疏利透达之药物不能及,选用如槟榔、草果、厚朴之类,使其“直达其巢穴,使邪气溃败,速离膜原”。薛雪认为膜原类疾病多感受湿热秽浊之邪气,“膜原者……即三焦之门户”,治疗注重调畅三焦气机。叶桂认为膜原易受秽浊之邪所伤,即所谓“吸受秽邪,募原先病”。周学海发扬了邪伏膜原学说,提出“伏邪皆在膜原”“《黄帝内经》四时之伤,伏气为病,皆伏于膜原也”治疗方面在吴有性祛邪的基础上,同时重视正气的顾护。

现代医家拓展了邪伏膜原学说的应用范畴,在其理论指导下,治疗疾病从初起的外感类疾病扩大到内伤杂病,伏邪性质亦从外感戾气扩展到内生病邪。吴耀南从膜原论治慢性肝病[3];文赟等[4]认为肺癌的病机为湿热秽浊之邪内伏膜原,逾时而发;陈鸿森和赵钟文[5]认为三焦-膜原是伏邪致痹的通路,治疗痹证重视宣透膜原,通利三焦。可见,膜原分布广泛,于半表半里之间,是三焦之门户,为气血水运行之通路,具有邪气易伏、气机易阻、病邪难除的病理特点,治疗多用疏利透达之品。

2 DN与邪伏膜原学说

2.1 肾小球滤过膜属于中医膜原 DN是持续高血糖导致的肾脏损伤,病变可累及肾小球、肾间质及肾血管,主要病理表现为系膜增生、肾小球基底膜增厚、足细胞数量减少,最终导致肾小球纤维化[6]。血液从肾小球入球小动脉进入,经肾小球滤过膜到肾小囊形成尿液。血液全身循环,行于脉内,属里;尿液排出体外,与外界相通,属表。肾小球滤过膜恰好处于表里相接、半表半里的位置,是脏腑组织的夹缝,具有滤过杂质,排出代谢废物的功能,可类比为中医之膜原。尿液的生成和排泄依赖于肾脏的气化功。水液代谢产生的浊液通过三焦下输膀胱,再通过肾脏的蒸化,清者上归于肺脾重新被人体所利用,浊者变成尿液排出体外。肾小球滤过功能实际就是肾脏气化的体现。

2.2 基于代谢记忆学说的DN内生伏邪论 DN发病机制复杂,代谢记忆是重要病机学说之一,晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation End Droducts,AGEs)与“代谢记忆”关系极为密切[7]。持续过量的AGEs作用,可对机体造成不可逆的损伤[8]。肾脏是AGEs主要清除器官[9],过量的AGEs与富含胶原蛋白的肾小球基底膜、系膜等组织相交联,形成AGEs-蛋白交联复合物,沉积于肾脏。同时与受体相结合,激活磷酸肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶(RAC-alpha Serine/Threonine-protein Kinase,AKT)、蛋白激酶C(Protein Kinase C,PKC)、促裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-activated Protein Kinase,MAPK)等信号通路,进而激活氧化应激、内质网应激、肾素-血管紧张素系统,最终导致肾脏纤维化[10-11]。AGEs藏伏于肾小球基底膜、系膜等部位,不易被清除,起病隐匿,不会立即导致DN的发生,符合邪伏膜原的致病特点。南征教授是从邪伏膜原角度论治DN的先驱,他认为“毒损肾络,邪伏膜原”是核心病机[12]。消渴病久,气阴亏虚,气化不利,湿、痰、瘀、浊积聚,酝酿成毒,浊毒内生,三焦壅塞,最终导致气血阴阳俱不足,肾元衰败,甚至出现关格证候。不难从邪伏膜原角度对DN代谢记忆进行解释:代谢产物AGEs伏藏于肾之膜原,损伤肾之气阴,邪气郁积日久,湿热、瘀血、痰浊等病理产物酝酿成毒,肾脏虚衰,肾之体用皆损,精微外泄,水湿泛渍,微型癥瘕形成。

2.3 原发性肾小球疾病邪伏膜原论 原发性肾小球疾病多以免疫复合物沉积为始动因素。大分子免疫复合物沉积到内皮下、足细胞下以及系膜区,激活炎症反应,造成补体激活导致肾小球损伤[13]。此类疾病具有起病隐匿、病情缠绵、易反复发作的共性,切合邪伏膜原证之特点。以IgA肾病为例,其典型临床表现是发病前常有呼吸道或消化道的感染,随后出现血尿。免疫荧光染色示IgA免疫复合物沉积在系膜区,常伴C3的沉积。有学者从伏邪角度解释本病为素体肾虚,外邪引动肾络伏邪,待到正气不足或是邪气再犯时溃发而传[14]。邪气或出表,表现为咳嗽、咽痛等表证;或入里,表现为血尿、蛋白尿等肾功能的异常;或表里分传,表里俱病。原发性肾小球疾病的免疫相关性可用邪伏膜原理论解释,但无论是IgA肾病还是其他慢性肾脏病,都侧重于伏邪的特点,并未对邪伏的位置进行详细论述。

3 从邪伏膜原论治DN

针对DN本虚标实的基本病机,在治疗方面不同医家各有发挥[15]。吕仁和提出肾络“微型癥瘕”学说,注重活血消滞散结[16];南征教授治疗强调“调散膏,达膜原”[12];李平教授注重益气柔肝,活血通络[17];赵进喜提出“肾络伏风”,常用祛风除湿、息风止痉、解表类风药[18]。膜原既是邪气入侵身体的途径,又是祛邪外出的通路。膜原为三焦之门户,邪气伏于膜原易累及三焦,导致三焦气机不利,决渎失职。本文在邪伏膜原学说指导下,提出畅三焦,达膜原的DN治疗原则。

3.1 畅三焦,达膜原治疗DN DN早期,气阴不足,肾脏气化不利,气虚无力行血,血行滞涩,瘀血内阻;气化不利,水湿内蕴,湿聚成痰,痰阻气机;湿郁化热,湿热内生,弥漫三焦。阴虚燥热内生,更伤气阴。邪气内伏于膜原,邪郁日久,湿、痰、瘀等病理产物酝酿成毒,肾体受损,肾络不通,发为癥瘕;肾用失司,肾精不藏,精微下泄,发为尿浊;三焦水道不通,水湿泛渍,发为水肿。疾病晚期,肾阳衰微,五脏皆损,气血阴阳俱不足。DN早中期病机可概括为气阴不足,气化不利,痰瘀互结,邪伏膜原。治疗注重益气养阴、活血通络和透达膜原,以期恢复肾脏气化功能。达原饮是治疗邪伏膜原疾病的代表方,其中槟榔、草果、厚朴为疏利透达膜原的集中体现。我们根据症状选此3药联合保肾方,组成DN的治疗方。保肾方基于“命门三焦气化”学说创立,由生黄芪、太子参、熟地黄、枸杞子、女贞子、丹参、刘寄奴、鬼箭羽、苍术、地骨皮、连翘、水蛭、地龙等药物构成,具有养阴益气,畅通肾络,增强肾气化的功能。“治上焦如羽,非轻不举”,选用连翘轻宣上焦,使病邪从表而出;“治中焦如衡,非平不安”,选用生黄芪、太子参补中益气,加用厚朴疏利透达,行气除满,一补一疏,共同调畅中焦气机。针对病久湿浊甚者,酌情加用槟榔、草果,增强疏利破滞,燥湿消痰之功。通利下焦,包括补肾填精促进肾之气化和活血通络利水以通利下焦,选用熟地黄、枸杞子、女贞子补肾填精,配伍丹参、刘寄奴、鬼箭羽活血通络及地龙、水蛭等虫蚁类药物活血通络利水。调畅三焦气机,疏利透达膜原,扶正祛邪,使膜原伏邪从三焦而解,增强肾脏气化。前期研究显示,保肾方及其类方可以抑制AGEs的生成、促进AGEs的排泄,减少AGEs在体内的蓄积;抑制细胞外基质形成,保护足细胞,减轻蛋白尿,延缓肾功能操作进展[19-20]。

3.2 畅三焦,达膜原的药物 现代药理研究表明黄芩苷[21]、银杏叶提取物[22]、小檗碱[23]能降低DN动物模型AGEs含量。补肾中药熟地黄、淫羊藿、怀牛膝等[8]可以减少体外AGEs的生成。生地黄、山茱萸有效成分能够减少AGEs生成,抑制下游通路的激活[24]。苁归益肾胶囊可降低DN患者血清AGEs水平[25],中药降糖复方能够降低DN小鼠血清AGEs的含量[26],补肾活血方可增加尿液AGEs排泄[27]。补肾、养阴、益气、活血类中药通过不同靶点减少AGEs在膜原的蓄积,减轻代谢记忆现象对肾脏造成的损伤,具有畅三焦,祛伏邪,达膜原之功效[28]。

4 总结

DN可以从邪伏膜原角度进行论治,本文通过研究DN发病机制,结合AGEs内生伏邪的性质,将DN早中期病机概括为肾脏气阴不足,气化不利,痰瘀互结,邪伏膜原,治疗围绕益气、养阴、活血、祛湿、畅三焦、达膜原。近年药理研究表明,中药可以减少AGEs生成,增加AGEs排泄,减少下游信号通路的激活,改善代谢记忆,从而保护肾脏,延缓疾病进展。