贝伐珠单抗致高血压不良反应与影响因素分析

陈李超,朱 华,颜 楠*

0 引言

目前,贝伐珠单抗在多种癌症的抗肿瘤治疗中得到广泛应用,通过阻断血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)抑制VEGF信号传导途径,进而阻断肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤作用。在贝伐珠单抗治疗过程中,可观察到包括高血压在内的多种药物不良反应(Adverse drug reactions,ADRs),有时会发展为严重不良反应,其中≥2级高血压不良反应可能导致靶器官损伤,诱发心血管并发症,造成治疗的中断,进而影响癌症患者生存率。临床高血压不良反应的分析多为个案报道,对易感人群和治疗监护手段的统计及分析研究甚少。本文回顾性分析了接受贝伐珠单抗治疗患者的临床资料,探索其临床特征及其影响因素,观察≥2级高血压不良反应的治疗方式及其预后,为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2021年3月至2022年3月就诊于苏北人民医院并使用贝伐珠单抗的肿瘤患者,经细胞学或组织病理确诊为恶性肿瘤,病程记录完整,非临床试验患者。其中男84例,女88例,年龄为12～86岁,中位年龄为62岁。

1.2 高血压不良反应判定标准 通过病程记录、检查、检验指标、患者用药史和降压药物治疗等,排除输液反应、手术或诊疗操作和其他药物治疗导致的血压异常等病例;纳入至少2次出现收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mmHg,或血压基线异常患者收缩压升高≥20 mmHg的病例。不良反应关联性评价参照《个例药品不良反应收集和报告指导原则》中的判断标准,分类为:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价[1]。纳入肯定、很可能及可能有关为贝伐珠单抗导致的高血压不良反应病例。

1.3 不良反应严重程度及类型判定 严重程度参照《美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准》的分级标准:①收缩压120～139 mmHg或舒张压80～89 mmHg为1级;②既往血压正常患者收缩压140～159 mmHg或舒张压90～99 mmHg,以及既往血压异常患者反复或持续收缩期血压升高大于20 mmHg或大于140 mmHg为2级;③收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg为3级;④危及生命(如恶性高血压,一过性或持久性神经功能缺损,高血压危象)为4级;⑤死亡为5级[2]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用卡方检验,多因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压不良反应患者基本情况与单因素分析 本院2021年3月至2022年3月使用贝伐珠单抗的肿瘤患者中,出现≥2级高血压不良反应的病例共32例,其中男18例,女14例,年龄为42～83岁,中位年龄为66岁,平均体重指数为22.78 kg/m2。既往有高血压病史患者15例(46.88%);高血糖病史8例(25%);心血管疾病史3例(9.38%),主要为冠心病和心律失常。恶性肿瘤类型以肺癌、肠癌和卵巢癌居多,共29例(90.62%)。单因素分析显示,高血压病史和高龄是影响患者高血压不良反应发生的因素(P<0.05)。见表1。

表1 影响高血压不良反应发生的单因素分析

2.2 高血压不良反应的多因素回归 纳入P<0.1的重要变量及文献报道的有意义的影响因素进行多因素回归分析,纳入年龄、高血压病史和高血糖病史。多因素Logistic分析显示,高血压病史(OR=4.429,95%CI:1.913～10.253,P=0.001)和高血糖史(OR=3.104,95%CI:1.104～8.728,P<0.05)是影响≥2级高血压不良反应发生的独立因素,见表2。

表2 影响≥2级高血压不良反应的多因素Logistic分析

2.3 贝伐珠单抗的治疗方案 患者的贝伐珠单抗治疗多数为一、二线治疗(31/32,96.88%),以贝伐珠单抗联合化疗为主(25/32,78.12%),联用的化疗、靶向及免疫治疗未见高血压不良反应报道,贝伐珠单抗给药方案为5 mg/kg,2周1次,或7.5 mg/kg,3周1次。

2.4 患者ADR情况 本研究中≥2级高血压ADR的发生率为18.6%(32/172),3～4级高血压ADR发生率为9.9%(17/172);ADR发生在用药1～12个疗程后,中位发生时间为第2个疗程。患者发生高血压ADR的具体分级和伴随症状见表3。3～4级高血压ADR伴随头痛、头晕或心悸症状的患者分别有26.67%和50%,血压控制后症状缓解。

表3 高血压ADR分级和伴随症状

2.5 治疗与转归 患者出现高血压后的处理措施及继续使用贝伐珠单抗的随访情况见表4。2级ADR患者大多未使用降压药物治疗;3级ADR患者未加用药物或选择1～3种药物治疗,单药选择主要是钙通道阻滞剂(CCB)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),两种降压药物组合为ARB+CCB、ARB+利尿剂或CCB+ β受体阻滞剂,两种以上降压药物包括ARB、CCB和利尿剂;4级ADR患者选择2～3种降压药物治疗。随访22例发生高血压ADR后继续使用贝伐珠单抗治疗的患者,发现17例后续再次出现高血压,部分病例较前加重;1例患者后期换用呋喹替尼再次出现高血压。

表4 患者出现高血压后的处理措施与随访

3 讨论

根据《美国卫生及公共服务部常见不良事件评价标准》分级标准,1级高血压ADR为收缩压120～139 mmHg或舒张压80～89 mmHg,因国际高血压学会和国内指南定义此类别为正常高值血压[3-4],抗癌治疗相关高血压分级管理中对此无治疗建议[5],且临床一般不做处理,故本研究仅对≥2级高血压ADR进行分析讨论。

3.1 ≥2级高血压ADR影响因素分析 有研究显示,使用贝伐珠单抗后,所有级别高血压不良反应发生率为36%[6],其中3～4级高血压不良反应发生率为1.8%～22%[7]。可能引起高血压ADR的基线因素包括高血压病史、高龄、体重、糖尿病或空腹血糖较高、既往有心血管疾病或相关家族史、血脂异常及靶器官亚临床损伤等[8-9]。本研究中2级以上高血压不良反应发生率为18.6%(32/172),3～4级高血压不良反应为9.9%(17/172),与报道基本一致。单因素及多因素分析均显示,高血压病史是影响患者不良反应发生的独立因素。多因素分析还显示,血糖升高史是患者≥2级高血压不良反应发生的影响因素,但在单因素分析中差异无统计学意义,可能需进一步扩大样本量证实。临床药师建议,在用药监护过程中,应尤其重视高血压病史患者的用药教育,增加高血压监测频次,并定期随访。

3.2 高血压ADR的发生机制和临床表现 贝伐珠单抗引起高血压不良反应的机制主要是内皮细胞通过VEGFR-2刺激,促使一氧化氮(Nitric Oxide,NO)合酶磷酸化而生成NO,进而触发平滑肌松弛,导致血管舒张,用药后NO生成减少,同时血管收缩因子内皮素-1血药浓度升高,导致血管收缩剂占主导地位;此外,抑制VEGF后,发现微血管稀疏或毛细血管密度降低,这一功能或结构性的变化可能导致外周血管阻力增加,进而引起血压升高[10-11]。有研究显示,贝伐珠单抗引起的高血压常发生在治疗早期[12],尤以第一周期常见[9]。本研究中≥2级高血压ADR发生时间为用药第1～12个疗程后中位时间为第2个疗程,略迟于文献报道。贝伐珠单抗引起的高血压通常不伴有其他症状,但不受控制的高血压可能导致其他心血管并发症,曾有发生高血压危象伴脑病和高血压伴蛛网膜下腔出血的个案报道[13-14]。本研究中多为2～3级高血压(93.75%,30/32),部分3～4级ADR患者伴有头痛、头晕或心悸症状,血药控制后症状缓解,未出现其他心血管并发症。临床药师建议用药早期每周监测血压,此后频次调整为每2～3周监测1次,患者用药过程中如出现头晕、头疼等症状,需警惕血压升高的可能。

3.3 ≥2级高血压ADR的药物治疗 针对贝伐珠单抗引起高血压的治疗手段,目前无详细指南推荐,临床经验性使用抗高血压药物治疗。本研究调查显示,临床单药常规选择CCB或ARB治疗,尤其是合并蛋白尿不良反应患者,首选ARB或血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)治疗;两药治疗方案不统一,选用药物包括ARB、CCB、利尿剂和β受体阻滞剂,建议两药方案首选CCB+ARB/ACEI,三、四线治疗选用利尿剂或β受体阻滞剂[15-16];三药治疗患者中有1例使用硝酸甘油降压,文献显示硝酸甘油主要用于治疗合并急性肺水肿及急性冠状动脉综合征的高血压急症,不建议常规用于其他高血压急症[17]。本研究中患者经过1～3种常用降压药物,血压多得到有效控制。如3种治疗药物仍无法控制血压,文献推荐增加1种或1种以上降压药物的剂量[18],进一步可选择中枢性降压药[19]或长效口服硝酸盐[20]治疗,需注意有硝苯地平诱导VEGF分泌的报道,此处不建议选用[21]。

3.4 患者的重启治疗与随访 有研究建议高血压ADR达2级以上时启动降压治疗,3级以上时需同时暂停贝伐珠单抗治疗[5,11],血压降至<160/100 mmHg后重新开始治疗,所有发生恶性高血压、高血压危象或高血压性脑病的患者建议永久停用贝伐珠单抗[18]。本研究对继续使用贝伐珠单抗的患者随访发现,未加用降压药物或仅在住院期间给予短效CCB药物治疗的17例患者中,有16例在后续疗程中出现高血压ADR,其中有3例ADR分级由2级加重为3级;1例3级高血压ADR患者血压为178/88mmHg,给予缬沙坦氢氯噻嗪后立即予贝伐珠单抗治疗,血压升至210/102 mmHg,伴头痛、恶心症状;4例3～4级ADR(仅血压升高,无靶器官损害)患者规律降压后继续贝伐珠单抗治疗,血压控制平稳;1例患者后期换用呋喹替尼治疗再次出现高血压。结合随访结果,提示贝伐珠单抗引起的≥2级高血压非一过性,有继续治疗计划的患者建议在治疗期间长期降压,3～4级患者需待血压降至2级以下再重启治疗,防止血压进一步升高;考虑到多个研究显示贝伐珠单抗引起的高血压可能与更有益的临床结局相关[22-23],临床医生可根据患者身体状况,积极评估4级ADR患者重启治疗的可能性;发生过贝伐珠单抗相关高血压的患者,后期使用其他VEGF抑制剂时,血压可能再次升高,建议对所有继续治疗患者做好监护和随访。

综上所述,本研究显示,高血压病史是2级以上高血压ADR发生的独立风险因素,在用药过程中尤需加强该类患者的监护。建议血压高于160/100 mmHg时,禁用贝伐珠单抗;计划继续使用贝伐珠单抗的≥2级高血压ADR患者,建议常规降压治疗,可根据ADR伴随状况和治疗效果,选择合适的降压药物与联合治疗方案;治疗全程定期监测血压,做好用药管理和随访,保障患者用药安全性。