住院患者阿哌沙班临床应用调查分析

李晓宇,李 芬,陈博雅,张冬燕,赵淑娟*

0 引言

阿哌沙班是一种可口服的直接、可逆、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂[1],通过抑制游离及与血凝块结合的Xa因子,阻止凝血酶产生,从而抑制血栓的形成。该药于2013年1月在我国获批上市,用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者,预防静脉血栓栓塞(Venous thromboembolism,VTE)事件。鉴于阿哌沙班在国内外获批的适应证不同[2],用药指征、用药人群、用药过程等方面可能与国外存在差异;此外,阿哌沙班已被纳入我国第3批国家集采目录,带量采购后,阿哌沙班的使用频次和消耗数量较前明显增多。因此,有必要对使用阿哌沙班患者的临床情况、剂量信息、合并症、联合用药等进行汇总分析,为规范其临床使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 评价标准 以“阿哌沙班”、“临床指南”等为中文关键词,检索中国知网、万方和维普等数据库;以“apixaban”、“guideline”等为英文关键词,检索PubMed、Web of Science等数据库,收集阿哌沙班临床应用方面的临床指南及高质量文献;检索时限为从建库至2021年12月,共纳入权威指南8份,高质量文献3篇[3-13],结合国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准的阿哌沙班药品说明书(2019年2月28日修订),经整理后形成阿哌沙班临床应用合理性评价标准(以下简称“标准”)。见表1。

表1 阿哌沙班临床应用合理性评价标准

1.2 资料来源 通过合理用药监测系统(Prescription automatic screening system,PASS),调取2019年1月1日至2021年12月31日河南省人民医院使用阿哌沙班的住院患者电子病历资料。纳入标准:①病历信息完整,诊疗过程详尽;②阿哌沙班用药信息记录完整,如用法用量、给药时机明确等。排除标准:①具有多个(≥2个)抗凝指征,无法对阿哌沙班使用的合理性进行准确评价的病历;②入院1 d内即办理出院的患者;③住院期间死亡。

1.3 伦理与知情同意 本研究由河南省人民医院进行组织和协调,研究方案符合2013年修订的赫尔辛基宣言相关的道德准则。河南省人民医院医学伦理委员会批准了该研究,并在ClinicalTrials.gov上注册(注册号:NCT05361889)。资料数据从PASS进行提取,并由接受过标准化培训的临床药师进行收集,为保护隐私,删除了每位患者的敏感信息(如:姓名、病历号),仅以汇总形式进行呈现,因此,本研究放弃知情同意。

1.4 资料收集和评价 提取患者电子病历,采集以下信息:①基本情况:年龄、性别、体重、出入院时间、合并疾病、住院科室、临床诊断、手术情况等;②相关实验室检查及影像学报告:如血小板、凝血四项、肝肾功能、下肢深静脉彩超等;③阿哌沙班临床用药情况:用药指征、用法用量、起止时间、给药时机、合并用药、相互作用、药物不良反应等;④特殊情况:围手术期用药、抗凝药物转换等。根据“标准”,上述资料汇总后进行合理性评价分析。

2 结果

2.1 患者基本情况 共纳入符合要求的815份病历,其中男313例(38.40%),女502例(61.60%),年龄16～95岁,平均年龄(69.5±7.8)岁,18岁以下1例(0.12%),18～59岁260例(31.90%),60～74岁385例(47.24%),≥75岁169例(20.74%)。卧床患者74例,其余患者体重40～109 kg。住院天数2～19 d,平均(11.0±2.8) d。患者肌酐清除率(Creatinine clearance rate,CrCl,采用Cockroft-Gault公式计算)为15.24～210.69 ml/min,CrCl<30 ml/min者5例。合并疾病包括高血压(270/815,33.13%)、糖尿病(106/815,13.01%)、脑血管病(77/815,9.45%)、冠心病(68/815,8.34%)等。使用科室主要集中在骨科(688/815,84.42%)和肿瘤专科(120/815,14.72%)。

2.2 总体点评情况 815份病历中,用药合理率为69.69 %(568/815),不合理病历数共计247份,按频数进行统计,不合理事件实际发生频数共计259次,不合理用药现象主要集中在不适宜的超说明书用药、给药频次和给药剂量等方面。见表2。

表2 阿哌沙班不合理使用情况汇总(n=259)

2.3 用药指征 594例(72.88%)用于成人择期髋/膝关节置换术后预防VTE,评价为说明书推荐用药;125例(15.34%)用于肿瘤患者VTE治疗或预防,评价为适宜的超说明书用药;96例(11.78%)为不适宜的超说明书用药。见表3。

表3 用药指征

2.4 用药过程评价

2.4.1 用法用量 815份病历中,①给药频次不合理87例,均1次/d给药。②给药剂量不合理28例,其中26例治疗剂量偏小,均为肿瘤合并VTE治疗,维持剂量2.5 mg,2次/d;另有2例治疗剂量偏大。

2.4.2 围手术期给药时机 存在7例围手术期给药时机不合理:其中6例发生在膝关节置换术后,患者无出血风险,在术后超过24 h给予阿哌沙班;另有1例为髋关节置换术后,在术后6 h给予阿哌沙班,预防VTE给药时机过早。

2.4.3 抗凝转换 6例存在转换不合理,5例为非口服抗凝药转为阿哌沙班时,两者重叠使用;1例为华法林转为阿哌沙班时,在国际标准化比值(International normalized ratio,INR)>2.5时直接给予阿哌沙班。另外,700例(85.89%)患者存在阿哌沙班与其他抗凝药物之间的转换,见表4。

表4 阿哌沙班抗凝转换情况汇总

2.4.4 药物相互作用 31例联合利福平,因利福平可降低阿哌沙班血浆水平,故属于禁忌联合[3],两药联合常见于髋/膝关节置换术后假体感染的患者;14例与抗血小板药物联合(1例与阿司匹林及氯吡格雷联合,13例与阿司匹林联合);阿哌沙班与非甾体抗炎药(Non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs)联合也较常见(644/815,79.02%),原因是两者均为髋/膝关节置换术后的常用药物,阿哌沙班与艾瑞昔布联用最多(420/815,51.53%),其次是塞来昔布(158/815,19.39%)。

2.4.5 禁忌证用药 2例终末期肾病以及1例透析患者使用阿哌沙班,另有1例16岁青少年使用阿哌沙班,根据“标准”,上述情况属于用药禁忌。

2.4.6 不良反应 815例患者中,有5例发生不良反应(0.61%),其中2例为膝关节置换术后使用阿哌沙班,于次日出现小面积皮下淤斑,未调整用药,经对症处理后好转;1例为髋关节置换术后,使用阿哌沙班过程中出现牙龈出血,调整为利伐沙班;2例为肿瘤合并VTE,用药期间粪便潜血阳性,将阿哌沙班减量。

2.4.7 临床疗效 长时间随访才能对阿哌沙班预防和治疗VTE的临床疗效进行评价,本研究的时间截点是出院,病历资料仅能提供部分结果。其中1例肿瘤合并VTE治疗的患者,因阿哌沙班维持治疗剂量不足,出现下肢深静脉血栓反复复发而延长病程;在骨科术后VTE预防过程中未见VTE事件发生。

3 讨论

3.1 用药适应证 本研究发现,超过80%的阿哌沙班使用集中在骨科(688,84.42%),其中72.63%(592/815)的患者接受了髋/膝关节置换手术,考虑与阿哌沙班在中国获批的适应证有关[2],阿哌沙班在中国被获批用于膝关节或髋关节择期置换术的成年患者,预防VTE事件。因此,符合上述用药指征且无禁忌,被评价为适应证适宜。

本研究中,125例(15.34%)患者使用阿哌沙班用于肿瘤相关VTE的预防或治疗,虽然上述适应证尚未被我国NMPA批准,然而,循证医学证实阿哌沙班在肿瘤相关VTE预防或治疗的疗效和安全性方面不劣于低分子肝素[11-14],且国内外相关指南也将阿哌沙班列为肿瘤相关VTE预防或治疗的一线推荐[7-9,15],考虑阿哌沙班口服方便、依从性好、剂量无需监测,且在中国肿瘤患者的VTE预防或治疗中,口服抗凝药物的选择有限,综上,阿哌沙班用于肿瘤相关VTE的预防或治疗合理,为适宜的超说明书用药。

对96例不适宜的超说明书用药进行进一步分析,92例用于除髋/膝关节置换术外的骨科其他手术的VTE预防,2例用于VTE治疗,1例用于下肢动脉血栓,1例用于左心房血栓。根据2022年3月1日新颁布的《中华人民共和国医师法》中的相关规定:在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下,医师取得患者明确知情同意后,可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。目前,我国临床上述疾病治疗均有可替代的其他抗凝药物可供选择,其使用有一定的法律风险[16],因此,上述用药按不适宜的超说明书用药进行评价。

3.2 禁忌证方面 约27%的阿哌沙班经肾脏排泄[3],当肾功能严重受损时易在体内蓄积,使出血风险增加,不推荐终末期肾病(End stage renal disease,ESRD)、CrCl<15 ml/min或透析患者使用[3]。本研究中,2例终末期肾病患者以及1例透析患者使用阿哌沙班。另有1例16岁青少年,髋关节置换术后使用阿哌沙班预防VTE,鉴于18岁以下儿科患者使用阿哌沙班的循证学证据有限,相关研究还正在进行中[17-18],对此类患者,胃肠外抗凝药物可能是一个潜在选择[19]。

3.3 用法用量 本研究中,87例(10.67%)患者存在频次不合理,其中82例为髋/膝关节置换术后VTE预防,5例为肿瘤合并VTE的治疗或预防。结合年龄分析,不合理用药病历中,60岁以上患者占68.97%(60/87)。另有26例剂量偏小,2例剂量偏大。剂量偏小的患者全部为肿瘤合并VTE治疗的患者,其中60岁以上患者占69.23%(18/26)。其原因可能是医生过于担心抗凝相关的出血并发症,尤其在面对老年患者时,因为老年患者更为虚弱,容易受多种疾病影响,且服用多种药物,所以更容易被给予不适宜的低剂量或低给药频次[20]。鉴于阿哌沙班低剂量、低给药频率缺乏相应的循证医学证据,不建议为了降低出血风险减量用药,因为这可能使患者处于血栓栓塞的高风险中[21]。

3.4 预防时机 7例术后给药时机不合理,其中6例术后抗凝重启时间过晚(术后超过24 h给药),1例给药时机过早(术后6 h给药)。骨科大手术围手术期VTE形成的高发时间是术后24 h内,故VTE预防应尽早进行;同时骨科大手术后初级血小板血栓形成稳定血凝块的时间约为8 h,因此,越早进行药物预防,相关出血风险也越高[5]。因此,确定术后药物预防VTE的重启时机,应慎重权衡风险与获益。建议髋/膝关节置换术后,在血流动力学稳定的情况下,术后12～24 h (硬膜外腔导管拔除后5 h)给药,这样既可有效预防VTE,又能减少出血风险。

3.5 抗凝转换 本研究显示,使用阿哌沙班的住院患者中,超过4/5的患者(85.89%)存在阿哌沙班和其他抗凝药之间的转换,其中以胃肠外抗凝药物转为阿哌沙班居多(691,84.79%),分析其原因,本研究病例多为骨科大手术术后,术后早期处于禁食状态,胃肠功能较为虚弱;且阿哌沙班相关逆转剂尚未在我国上市[22],因此,更多医生倾向于早期使用胃肠外抗凝药物。

3.6 相互作用 阿哌沙班是细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的底物,当与两者的诱导剂或抑制剂合用时,可引起阿哌沙班血浆药物浓度改变[3]。本研究中,31例患者联用利福平。利福平是CYP3A4和P-糖蛋白的强诱导剂,可使阿哌沙班药时曲线下面积降低约54%,禁止两者联合[3]。14例患者联用抗血小板药物,主要是阿司匹林,常见于髋/膝关节置换术后合并冠心病的患者。阿司匹林抑制血小板聚集,发挥抗动脉血栓作用,在VTE预防方面亦有一定作用,基于相关研究和国内外指南,对大手术术后的VTE预防也可选择阿司匹林[4-5,23-24]。因此,对骨科术后VTE预防,同时需使用阿司匹林进行二级预防的患者,阿司匹林也不失为一个选择。

4 小结

在我国,阿哌沙班获批的适应证与国外差异较大,同时国家药品带量采购政策落地,解决了药价过高相关的经济负担,阿哌沙班用量较集采前明显增加,此时制定处方点评标准,开展用药评价,对改进合理用药意义重大。本次调查显示,阿哌沙班存在一些不合理用药情况,主要集中在不适宜的超说明书用药、给药频次和给药剂量不合理。临床药师应密切关注循证医学证据和临床指南的更新,结合我国集采药品政策并兼顾本院药品供应特点,积极参与该类患者的药物管理,共同促进药物的临床合理使用。