程序性死亡受体1/ 程序性死亡配体1 免疫抑制剂联合化疗治疗晚期转移性三阴性乳腺癌的疗效

钱钰婷，夏俊贤（通信作者），李梦君

1 暨南大学 （广东广州 510632）；2 暨南大学第二临床医学院 （广东深圳 518020）

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）发病率占全部乳腺癌的15%～20%，因极具侵袭性且缺乏有效的靶向治疗方案，其预后不良[1]，因此，亟需更有效的治疗方法。TNBC 具有高肿瘤浸润淋巴细胞和细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）水平表达，因此，程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1 抑制剂的免疫治疗成为TNBC 患者的治疗方法[2-3]。有研究表明，PD-1 抑制剂（帕博利珠单抗）和PD-L1 抑制剂（阿特珠单抗）在转移性三阴乳腺癌（metastatic triplenegative breast cancer，mTNBC）中显示出较好效果[4]。然 而，IMPassion 131 试 验 在mTNBC 中 得出阴性结果[5]。所以，本研究主要分析PD-1/PDL1 免疫抑制剂在mTNBC 中的总体疗效并进行亚组分析。

1 对象与方法

本研究依据系统回顾和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）的2020 年更新版指南[6]进行。

研究对象：具有病理确诊的mTNBC 患者，年龄≥18 岁。

干预措施：免疫联合化疗组采用免疫联合化疗；对照组采用单纯化疗。

研究结局：首要研究终点为无进展生存期（progression-free survival，PFS）和 客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR）[ORR= 完全缓解+部分缓解]；次要研究终点为总生存（overall survival，OS）和安全性。

研究设计：Ⅲ期随机对照临床试验（randomized controlled trial，RCT）。

文献检索策略：检索PubMed、Embase、The Cochrane Library 数据库，时间限制于2022年3月前，由两位研究者（YQ 及JX）制定检索策略并检索。

文献筛选与资料提取：提取的数据包括纳入研究的一般特征、患者的基本信息和主要结果。纳入研究的一般特征包括第一作者、发表年份、试验名称、国家临床试验注册号、试验设计、参与者数量和类型、治疗方案、中位随访持续时间。患者的信息包括年龄、种族、绝经状态、美国东部肿瘤协作组（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分、PD-L1 表达水平和既往化疗的使用情况。此外，PFS、ORR、OS 和安全性结果也进行了提取。

纳入研究的质量评价：纳入的RCT 用Cochrane 评估工具进行质量评估[7]。

统计学方法：数据采用风险比（hazard ratio，HR）和优势比（odds ratio，OR）统计。使用Review Manager version 5.4 软件进行分析。使用Chi2 检验和I2值评估异质性。显著性水平设置为P＜0.05。

2 结果分析

共检索出1 814 项研究。通过研究筛选流程（图1），最终纳入3 项Ⅲ期RCT[5，8-9]，纳入2 400 例mTNBC 患者，其中免疫联合化疗组1 448 例，对照组952 例。根据ECOG 评分，大多数（70%）患者ECOG 评分为0 分。在免疫联合化疗组中46%（801 例）的患者PD-L1 水平阳性，单纯化疗组中65%（496 例）的患者PD-L1 水平阳性。两组约30%患者出现肝转移[5，8-9]。

图1 研究筛选流程

2.1 文献质量评估

文献质量评估人员使用Cochrane 评估工具进行评估。所有纳入的RCT 均为双盲试验[5，8-9]。

2.2 PFS

3 项研究（2400 例mTNBC 患者）均报告了PFS[5，8-9]。本荟萃分析表明，免疫联合化疗可以显著延长意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群（将所有受试者纳入分析、评估和比较的范围内）的PFS {HR：0.82 [0.74，0.90]，P＜0.0001}（图2）。

图2 在mTNBC 中免疫联合化疗组较单纯化疗组的PFS分析：ITT 人群和PD-L1（+）人群

PD-L1（+）的亚组中也得到类似结果{HR：0.73 [0.64，0.85]，P＜0.0001}（图2）。

2.3 ORR

在ITT 人群中（2 400 例），免疫联合化疗组的ORR 显著高于单纯化疗组{OR：1.38[1.16，1.63]，P=0.0002}（图3）。PD-L1(+)的亚组中，免疫联合化疗组中的ORR 也显著提高{OR：1.58[1.25，1.99]，P=0.0001}（图3）。

图3 在TNBC 中免疫联合化疗组与单纯化疗组ORR 值分析：ITT 人群和PD-L1（+）人群

2.4 OS

仅2 项研究报道了OS[5，9]。本荟萃分析表明，在mTNBC 患者中免疫治疗没有显著改善OS{HR：0.97 [0.75，1.25]，P=0.80}（图4）。PD-L1（+）亚组也未改善OS {HR：0.87 [0.56，1.34]，P=0.53}（图4）。

图4 免疫联合化疗在TNBC 中的总生存分析：ITT 人群和PD-L1（+）人群

2.5 亚组分析

评估患者不同亚组（年龄、种族、ECOG 表现状态、PD-Ll 表达、是否有肝转移和既往是否接受过化疗）对免疫联合化疗疗效的影响（图5）。年龄＜65 岁{HR：0.83[0.73，0.94]，P=0.004}、≥65 岁{HR：0.71 [0.57，0.89]，P=0.003}和ECOG 表现状态0{HR：0.80 [0.70，0.91]，P=0.001}和1{HR：0.81[0.72，0.92]，P=0.001}对疗效没有影响，因为所有纳入的亚组研究结果都表明，免疫联合化疗显著延长了PFS。免疫联合化疗在白种人{HR：0.80[0.70，0.91]，P=0.0007}及亚裔患者{HR：0.73[0.58，0.93]，P=0.01}中均显著延长了PFS。免疫联合化疗在无肝转移{HR：0.80 [0.68，0.94]，P=0.001}和既往 无 接 触 过NACT/ACT {HR：0.68 [0.56，0.81]，P＜0.00001}的患者中同样有PFS 获益。在PD-L1（-）组{HR：0.98 [0.83，1.15]，P=0.80}、非洲裔美国人{HR：0.72 [0.42，1.24]，P=0.24}、既往接触过NACT/ACT {HR：0.88 [0.77，1.01]，P=0.07}及有肝转移{HR：0.82 [0.65，1.04]，P=0.10}的患者中免疫联合化疗未达到PFS 优势（图5）。

图5 亚组分析免疫治疗联合化疗对无进展生存的影响

2.6 毒性数据

毒性数据主要包括任何不良事件、治疗相关不良事件、严重不良事件、≥3 级不良事件和免疫治疗相关不良事件，免疫相关不良事件也称为特别关注的不良事件[5，8-9]、致命不良事件。

有2 项RCT 报告了任何不良事件，荟萃分析表明，两组比较差异无统计学意义{OR：1.87 [0.76，4.58]，P=0.17}[5，9]。免疫联合化疗组较单纯化疗组更易出现严重不良事件{OR：1.40[1.08，1.80]，P=0.01}[5，9]。3 项RCT 均报告免疫联合化疗组≥3 级不良事件的发生率较单纯化疗组显著升高{OR：1.32[1.11，1.57]，P=0.002}[5，8-9]。此外，两组致命不良事件发生率相似{OR：1.01 [0.38，2.67]，P=0.98}[5，8-9]。其中在≥3 级免疫治疗相关不良事件中，免疫联合化疗组较单纯化疗组有更高的免疫性肺炎（P=0.09）和免疫性肝炎（P=0.09）发生率。

3 发表偏倚

本研究因纳入文献较少（＜10 篇），所以对PFS和≥3级不良事件的结果未进行发表偏倚检测。

4 讨论

PD-1 抑制剂和PD-Ll 抑制剂作为单一疗法或与化疗联合治疗mTNBC 有一定的疗效[4]。对OS 来说，与化疗相比，免疫治疗没有改善OS[10]。与既往研究[11]相似，免疫联合化疗在ITT 人群和PDL1（+）人群中均无OS 获益。IMPassion131 试验得到类似结果[5，9]。相反的是，在IMPassion130 试验中，不管是在ITT 人群还是在PD-Ll（+）人群中免疫联合化疗均显著提高了OS（ITT：HR：0.86 [0.72，1.02]，P=0.078；PD-L1(+)：HR：0.71 [0.54，0.94]）[5，9]。

对于PFS 来说，本研究与既往研究[10]相似，免疫联合化疗在mTNBC 患者中可以延长PFS，在PD-L1（+）患者中，免疫治疗降低了20%的进展风险。IMPassion131 试验也得到类似结果。亚组分析显示亚裔、PD-Ll（+）、0-3 个转移部位、既往未接触过化疗、无肝转移的基线特征的患者有更好的PFS。1 项纳入19 项临床试验的荟萃分析[12]显示，亚裔和非亚裔在免疫治疗中均显著提高了PFS和OS。PD-L1 表达水平越高，免疫治疗对PFS 改善更显著。1 项荟萃分析表明，PD-L1（+）TNBC患者的1 年PFS 高于PD-L1（-）患者{1 年PFS：OR：1.55[1.02，2.36]，P=0.04}[13]。

对于ORR 来说，既往荟萃分析[10]表明，免疫联合化疗在mTNBC 患者中可以提高ORR。在PDL1（+）患者中，免疫治疗提高了10% ORR。该结果也在另一荟萃分析[13]中得到验证{ORR：OR：1.44[1.09，1.91]，P=0.0l}。

IMPassion130 与IMPassion131 试验之间的明显差异包括化疗药物不同（白蛋白紫杉醇对紫杉醇）、亚裔与非亚裔比例不同（18%、29%）、新发转移性患者比例不同（37%、31%）[5，9]。IMPassion131 试验有争议的论点是试验中允许同时使用类固醇类药物[5，14]，因此类药物的免疫抑制活性可能与免疫治疗的抗肿瘤活性有关[11，15]。另外，既往的治疗方案线数对免疫治疗有负面影响[16-18]。

与预期一样，免疫治疗增加不良反应事件，主要表现为免疫治疗相关不良事件。免疫治疗相关不良事件需要特殊考虑和管理[15]。本研究表明，免疫治疗相关不良事件包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎、皮疹、结肠炎、肾炎和胰腺炎等。

本研究的不足包括纳入的研究较少，且在药物类型（PD-1 或PD-Ll 抑制剂）、化疗药物、PDLl 检测方法和种族方面存在差异。这些差异都可能导致荟萃分析中的异质性。

5 结论

免疫联合化疗可显著延长mTNBC 患者的PFS，并提高mTBNC 患者的ORR，仅中度增加免疫相关不良反应。就OS 而言，需要更多的随访及临床研究确定其长期疗效。