振动筛网雾化吸入肺表面活性物质和布地奈德治疗早产儿呼吸窘迫综合征临床观察

陈丽，陈信，张阵，赵冰，高亚

1 蚌埠医学院第一附属医院儿科，安徽蚌埠 233004；2 六安市人民医院儿科

新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome， RDS）是因肺表面活性物质（pulmonary surfactant， PS）缺乏所致，多见于早产儿，是新生儿时期最严重的呼吸系统疾病之一。近30多年来，经气管插管联合机械通气滴入外源性PS 一直是降低早产儿RDS 病死率的关键，但此项技术属于有创性操作，可导致严重并发症的发生。其中，支管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia， BPD）作为一种慢性肺损伤并发症，不仅严重威胁早产儿生命，更影响其远期预后。为了减少BPD 等并发症的发生，学者们不断尝试新的治疗技术。其中，PS 给药途径的革新是研究的热点之一，如微创PS给药技术、无创（雾化吸入）PS 给药技术。传统的射流式雾化装置难以将药物送入肺泡，而经改良的新型振动筛网雾化吸入装置可较好的将药物送至肺泡。2021 年中国新生儿肺表面活性物质临床应用专家共识亦指出［1］，使用新型雾化吸入装置吸入PS能够进入肺泡。另外，糖皮质激素（glucocorticoid， GC）具有抗炎及减轻肺水肿等作用，已广泛用于防治BPD［2］。然而，全身使用GC 可增加感染、坏死性小肠结肠炎、脑性瘫痪等发生的风险。2019 年欧洲新生儿RDS 的防治指南建议［3］，为了减少全身使用GC 带来的不良反应，对存在BPD 极高风险的患儿，可考虑雾化吸入布地奈德治疗。目前国内，有关振动筛网雾化PS的临床研究报道尚少，而关于振动筛网雾化吸入PS和布地奈德联合治疗早产儿RDS 的临床研究尚缺乏。我们观察了振动筛网雾化吸入PS 和布地奈德治疗早产儿RDS的临床效果，为临床推广应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2021 年12 月-2022 年9 月蚌埠医学院第一附属医院收治的早产儿RDS 患儿47例，男30例、女17例。将47例患儿用随机数字表法分为干预组23例、对照组24例。干预组使用振动筛网雾化吸入PS和布地奈德治疗，对照组使用振动筛网雾化吸入PS 治疗。纳入标准：①胎龄＜37 周的早产儿；②符合第5 版《实用新生儿学》制定的RDS 诊断标准［4］，即患儿出生后不久发生呼吸窘迫并进行性加重，可发展为呼吸衰竭，有典型的肺部X 线表现，并排除其他原因引起的呼吸窘迫；③符合PS 应用指征［1］。排除标准：①无有效自主呼吸；②呼吸窘迫进行性加重，不能维持氧合［氧浓度（FiO2）＞0.40，动脉血氧分压（PaO2）＜50 mmHg 或经皮血氧饱和度（TcSO2）＜85%］，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＞65 mmHg，pH＜7.25；③严重的先天性畸形，如先天性膈疝、气管—食管瘘等；④早期因低血压、低血糖等静脉使用糖皮质激素；⑤自动出院，资料不完整。干预组23 例患儿中，男15 例、女8 例，胎龄（32.4 ±0.3）周，出生体质量（1 853 ± 62）g，剖宫产14 例，产前已用激素22 例，胎膜早破6 例，母亲妊娠高血压7例，母亲妊娠糖尿病2 例，Apgar 1 分钟评分（6.6 ±0.4）分，Apgar 5 分钟评分（8.4 ± 0.2）分；对照组24例患儿中，男15 例、女9 例，胎龄（32.2 ± 0.3）周，出生体质量（1 816 ± 74）g，剖宫产18例，产前已用激素21 例，胎膜早破6 例，母亲妊娠高血压3 例，母亲妊娠糖尿病6 例，Apgar 1 分钟评分（6.7 ± 0.4）分，Apgar 5 分钟评分（8.8 ± 0.2）分；两组患儿性别、胎龄、出生体质量、出生方式、母亲产前是否应用激素、胎膜早破比例、母亲妊娠糖尿病比例、母亲妊娠高血压比例、Apgar 评分等资料具有可比性。本研究获得我院伦理委员会批准（2022KY004），且患儿法定监护人均签署知情同意书。

1.2 振动筛网雾化吸入PS 和布地奈德治疗方案振动筛网雾化器为Aerogen 雾化系统。患儿取仰卧位，使用Drager VN500呼吸机（德国Dräger公司），鼻罩连接，NCPAP 模式，保持呼吸道通畅。干预组采用振动筛网雾化吸入PS（200 mg/kg，意大利凯西制药公司） + 布地奈德（0.5 mg，阿斯利康制药公司）治疗，间隔12 h 后继续振动筛网雾化吸入布地奈德0.5 mg（每12 h 一次），直至撤离呼吸机。对照组仅采用振动筛网雾化吸入等量PS治疗。

1.3 观察指标 ①动脉血气分析指标。观察并比较两组患儿雾化给药前及雾化给药6 h 时的pH 值、PaCO2、氧合指数（PaO2/FiO2）；②主要结局指标。观察并比较两组患儿治疗后进行气管插管机械通气、发生BPD、再次使用PS 情况及呼吸支持时间。③并发症。观察并比较两组患儿治疗后气胸、坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、高血糖、肺出血、消化道出血、脑室内出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、晚发型败血症、呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）、有血流动力学改变的动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）等并发症发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS26.0 统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用t检验；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，比较用秩和检验；计数资料比较用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿雾化给药前及雾化给药6 h 后的pH值、PaCO2、PaO2/FiO2比较 两组患儿雾化给药前及雾化给药6 h 时的pH 值、PaCO2、PaO2/FiO2比较见表1。由表1可知，与雾化给药前相比，两组患儿雾化给药6 h 时的pH 值和PaO2/FiO2升高、PaCO2降低（P均＜0.05）；但两组患儿雾化给药前及雾化给药6 h 时的pH 值、PaCO2、PaO2/FiO2组间比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。

表1 两组患儿雾化给药前及雾化给药6 h时的pH值、PaCO2、PaO2/FiO2比较（± s）

表1 两组患儿雾化给药前及雾化给药6 h时的pH值、PaCO2、PaO2/FiO2比较（± s）

注：与同组内雾化给药前相比，*P＜0.05。

组别干预组雾化给药前雾化给药6 h时对照组雾化给药前雾化给药6 h时pH值7.22 ± 0.02 7.38 ± 0.01*7.22 ± 0.02 7.36 ± 0.01*PaCO2（mmHg）56 ± 2 38 ± 1*54 ± 2 40 ± 2*PaO2/FiO2（mmHg）206 ± 3 234 ± 10*213 ± 6 242 ± 9*

2.2 两组患儿主要结局指标比较 干预组患儿治疗后进行气管插管机械通气0 例、发生BPD 0 例、再次使用PS 0 例，呼吸支持时间107（70，102）h；对照组患儿治疗后进行气管插管机械通气1 例、发生BPD 0 例、再次使用PS 0 例，呼吸支持时间140（87，175）h；其中干预组患儿呼吸支持时间低于对照组（P＜0.05）。

2.3 两组患儿并发症发生情况比较 干预组患儿治疗后出现NEC 1 例、IVH 1 例、晚发败血症1 例，未出现气胸、高血糖、肺出血、消化道出血、VAP、PDA、ROP 病例；对照组患儿治疗后出现NEC 1 例、IVH 3例、晚发败血症1 例，未出现气胸、高血糖、肺出血、消化道出血、VAP、PDA、ROP 病例；两组患儿并发症发生情况相比，P均＞0.05。

3 讨论

随着无创通气技术飞速发展及PS 的临床应用理念和给药技术不断更新，为了最大限度的减少上气道及肺损伤，选择对RDS早产儿损伤较小的PS给药方法是当前研究的热点之一。20 世纪60 年代两项临床研究［5-6］尝试雾化磷脂酰胆碱（phosphatidyl choline，PC）治疗RDS，未获临床疗效。20世纪90年代发表的射流雾化器的临床研究表明［7］，表面活性剂雾化是安全的，但临床结果未达到预期。随后有关雾化PS 的报道显示［8］，在向肺部输送有效剂量方面存在问题，这可能与雾化技术和/或不同类型PS的物理特性有关。有效的气溶胶表面活性剂输送可能取决于不同气溶胶技术的组合，以实现更小的雾化颗粒［9］。BIANCO 等［10］动物研究表面，雾化200 mg/kg PS 肺泡沉积率虽然比气管内滴入低4倍，但在气体交换和肺力学方面具有相同的疗效。在临床研究中，大多采用射流式雾化装置进行，并没有收获满意的疗效。后来的相关基础研究［11］亦表明，雾化耐受性良好，PS在100 mg/kg以上即与滴注组无差异，且脑血氧饱和度保持稳定，血流动力学稳定。

本研究采用经过改良的钯合金制作的网筛式雾化吸入装置，此技术可以将药物雾化形成直径约1～5 μm 的均匀颗粒，并产生肺泡靶向给药的低速气溶胶［12］。SADEGHNIA 等［13］研究表明，与传统经气管插管内给药相比，振动筛网雾化技术同样有效，且更安全。在国内，谭艳芳等［14］首先进行了振动筛网雾化PS 治疗RDS 的尝试。高亚等［15］发表的一项前瞻性随机对照研究表明，与气管插管-予以PS-脱管（INSURE）技术相比，振动筛网雾化技术可进一步提高PaO2/FiO2、缩短呼吸支持时间，且无其他不良反应。本研究显示，与雾化PS 前相比，干预组和对照组雾化给药6 h 时pH 值、PaCO2及PaO2/FiO2均明显改善，这一结果与SADEGHNIA 等［13］研究大致相同。

对早产儿RDS 的综合治疗包括对BPD 等并发症的防治。布地奈德吸入给药对肺组织作用更强，强度是地塞米松的5～30 倍，而全身作用微弱，不透过血脑屏障［16］。RAMASWAMY 等［17］通对包含5 559例新生儿的研究显示，对于BPD 的防治，糖皮质激素早期应用是最佳方案。2018 年SHINWELL 等［18］荟萃分析了17项随机对照研究（共1 807例患儿）发现，与安慰剂相比，雾化吸入布地奈德能明显降低BPD发生率，且未增加死亡率。同样的，国内研究［19］也表明，较早吸入布地奈德与晚吸入和未吸入相比，较早吸入组吸氧时间缩短明显，且不良反应无明显差别。SADEGHNIA 等［20］对70 例胎龄23～28 周RDS 早产儿的随机对照研究显示，布地奈德雾化吸入组接受2 次PS 的比例显著降低。另外，有研究［21］发现，与单用PS 相比，联合布地奈德治疗方案能够改善心脏功能，稳定脑血流变化，减少脑损伤发生。既往，尚无采用振动筛网雾化技术针对PS和糖皮质激素联合用药的临床研究。本研究采用振动筛网雾化吸入PS 联合布地奈德方案可以显著缩短呼吸支持时间，这可能与早期吸入布地奈德发挥的抗炎、促进合成分泌PS 等作用有关。但本研究并未发现干预组可以进一步降低BPD 的发生，可能与本研究入组早产儿胎龄、体质量较大等因素有关。此外，本研究未发现干预组有增加NEC、晚发败血症、高血糖、消化道出血、PDA 等并发症发生的风险，提示雾化吸入PS联合布地奈德是同样安全的。

综上所述，与单独使用振动筛网雾化吸入PS相比，振动筛网雾化吸入PS 和布地奈德治疗早产儿RDS效果相当，可缩短患儿呼吸支持时间，且不增加并发症。另外，本研究尚有不足之处，如样本量较小、观察指标不够全面、缺乏远期神经系统预后指标等。目前尚不能证实振动筛网雾化吸入PS 和布地奈德能够进一步减少气管插管的需求、BPD的发生，仍需开展大样本、多中心随机对照研究予以明确。