影像组学在肝癌中的临床应用进展

白玉萍, 杨洲, 石安娅, 齐文博, 刘乐, 甘铁军, 张静, 王琛, 陈昊

晚期肝癌具有显著异质性,对靶向治疗与免疫治疗反应及获益明显不同,识别预测性生物标志物对于成功实施个性化医疗至关重要。影像组学以量化的方式揭示肉眼无法识别的与微观组织异质性间接相关的宏观组织异质性,能够对肿瘤的生物学特征进行评估,为肿瘤分级分期、疗效评估和预后预测等提供依据。本文就影像组学与肝癌病理特征、基因表型及免疫特征、治疗反应及预后等问题的相关性研究进行综述。

1 影像组学概述及工作流程

影像组学是一个新兴的定量成像领域,是使用先进的数学算法从医学影像图像中高通量提取高级定量特征即放射学特征,以揭示肉眼可能无法识别的肿瘤特征[1-2]。通过影像组学的方法可以提取许多放射学特征,例如基于大小和形状的特征、图像强度直方图的描述符及图像体素之间关系的描述符,包括灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix, GLCM)、游程长度矩阵(gray-level run length matrix,RLM)、灰度区域大小矩阵(gray-level size zone matrix,GLSZM)和邻域灰度差分矩阵(Neighbourhood gray-tone differencematrix,NGTDM),纹理以及分形特征[3-4]。

放射学特征不仅为评估肿瘤表型提供了客观定量的方法,在肿瘤学中有广泛的潜在应用。放射学特征在预测治疗反应、区分良性和恶性肿瘤以及评估多种癌症类型的癌症遗传学方面显示出了前景,为个性化治疗提供有价值的信息[5]。放射工作流程基本上由四个阶段组成:图像采集和预处理;感兴趣区域的分割;特征提取;特征选择。

2 影像组学与肝癌病理特征

研究发现,肿瘤分级、微血管侵犯(microvascularinvasion,MVI)以及增殖标志物Ki-67和细胞角蛋白19(CK19)等与肝细胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的侵袭性和预后相关[6-7]。影像组学可以对HCC病理特征进行评估,指导临床围术期管理。在HCC中,MVI是肿瘤侵袭性行为的重要特征[8],是肝切除和移植后前两年早期复发的独立危险因素[9]。Bakr等[10]通过对28例接受肝切除HCC患者的增强CT进行定量影像组学分析,发现了717个动脉期、门静期、延迟期和Delta影像组学特征对影像判读者的可变性具有稳健性(一致性相关性≥0.8)。增强交叉验证分析表明,结合动脉期和静脉期的稳健单相和Delta影像特征可识别MVI。HCC放射组学特征(包括动脉期和门脉期等)被证明与MVI状态显着相关[11]。Xu等[12]一项基于对比增强CT的影像组学分析的研究中提出,临床-影像-病理多维度整合,并利用机器学习,建立HCC-MVI术前预测模型,不仅能够有效预测HCC微血管侵犯风险(术前预测MVI的敏感度为88.0%～89.8%,特异度为76.8%～79.2%,准确率为80.0%～82.8%),并可对患者术后复发及生存进行评估。

Fujit等[13]评估肝内胆管细胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICCs)在肝动脉期(HAP)的动态肝脏CT增强模式与临床病理结果之间关系中发现,少血供组、边缘增强组和富血供组在淋巴浸润、神经周围浸润和胆道浸润方面,差异有统计学意义,少血供组高于其他两组。另外术后结果显示,与边缘增强和高血管组相比,少血供组患者1年和3年无病生存率更差,边缘增强组与富血供组病变患者1年和3年无病生存率,差异无统计学意义。提示术前CT肝动脉期少血供组特征是影响患者1年和3年无病生存期的独立预测因素。刘桐桐等[14]使用原始灰阶超声图像和经过小波变换后的图像提取452个影像学特征用于HCC的MVI与肿瘤分级等级的预测,研究结果显示预测模型预测MVI的AUC为0.75,预测肿瘤分级的AUC为0.89,表明其影像学特征与MVI及肿瘤分级具有相关性,基于灰阶超声图像的影像组学特征有助于临床医师对HCC患者的术前诊断并依据MVI是否存在情况优化治疗方案。一阶影像组学(直方图分析)研究发现,由扩散加权成像(diffusion weighted imaging DWI)得到的最小表观扩散系数(minimum apparent diffusion coefficient,MinADC)和ADC百分位数范围下限值(<30%的百分位数)对预测低分化HCC有价值[15-19]。基于常规MRI的T1WI平扫及T1WI增强、T2WI和CT增强图像的影像组学特征具有鉴别低分化HCC的能力。

3 影像组学与肝癌基因表型及免疫特征

影像组学认为,微观上基因、蛋白质模式以及分子改变都会在肿瘤宏观影像学特征上有所体现,它们之间存在相关性。Segal等[20]利用CT动态成像特征解码HCC全基因表达的研究表明,28个影像特征的组合可以重现78%的全基因表达谱,揭示了细胞增殖、肝脏合成功能和患者预后。Taouli等提取了39例HCC患者的CT和MRI的定性影像学特征,包括肿瘤周围组织浸润、马赛克征、血管浸润和肿瘤体积,与可以反映肿瘤细胞增殖增加,血管侵犯,远处转移,预后不良的侵袭性基因表型进行相关性分析,结果显示上述影像特征与HCC侵袭性基因表型有相关性(OR为4.44～12.73,P<0.045)[21]。Kuo等[22]通过影像组学分析以确定与HCC阿霉素药物反应基因表达程序相关的影像表型研究中,对30例 HCC患者进行了分析,证明HCC患者CT影像特征与阿霉素药物反应基因表达相关联,并且与肿瘤静脉浸润和肿瘤分期高相关。这一研究结果表明术前影像组学特征可能可以为接受动脉化疗栓塞的患者提供治疗计划信息。

Xia等[23]对38例HCC患者的增强CT纹理特征、体积分数和纹理异质性等影像特征进行提取,与可以反映总生存率(overall survival rate,OS)的预后相关基因进行分析发现两者有相关性。Hectors等[24]等通过提取HCC多参数功能MRI影像特征包括(DWI、血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)和动态增强(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)进行直方图分析,并将直方图数据与肝癌的分子及免疫特征进行研究,发现直方图中心趋势参数(平均值和中位数)与Wnt靶点GLUL、药理靶点的表达FGFR4,干细胞标记EPCAM和角蛋白19,以及免疫检查点PDCD1相关。在同一研究中,功能性多参数MRI的中心趋势参数也显示出与内皮细胞(CD31单克隆抗体)、巨噬细胞(CD68)和T细胞(CD3)计数相关(P<0.05)。Stefanie等[25]利用影像组学的方法从增强MRI及DWI中提取相关影像学特征、肿瘤免疫组化和基因组学特征进行联合,对患者12个月复发情况进行二元Logistic回归分析,发现提取的影像学特征与复发具有相关性,而免疫组化和基因组学特征与复发无相关性;此外发现影像组学特征与免疫特征中T细胞(CD3)、巨噬细胞(CD68)和内皮细胞(CD31)的细胞类型、程序性死亡受体配体1(programmed death ligand 1 PD-L1)、程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 CTLA-4)具有相关性。Shu等[26]利用影像组学的方法从钆塞酸二钠(gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)增强 MRI中提取肿瘤内和肿瘤周围的相关影像学特征,通过联合肿瘤内及周围影像特征对肿瘤免疫评分(即CD3+、CD8+T细胞密度)进行预测,结果显示其建立的预测模型预测肿瘤免疫评分效能高(AUC=0.904)。

4 影像组学与肝癌治疗反应预测

对于不耐受常规手术治疗的中晚期HCC患者可以选择的治疗方式主要包括:经动脉栓塞化疗、射频消融治疗、放射治疗以及全身治疗(包括化学治疗、靶向治疗和免疫治疗等)[27]。虽然这些治疗方法能够为肝癌患者提供良好的肿瘤控制和改善预后,但其成本高昂,故患者治疗前疗效预测和治疗后疗效评估成为了临床重点关注问题。影像组学在中晚期肝癌患者以上治疗前疗效预测和治疗后疗效评估中具有重要的作用。

Kim等[28]通过提取经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗患者术前CT动脉期的影像特征(表面积/体积比,峰度,中值,对比度和区域大小方差)联合临床资料(Child-Pugh评分、AFP和肿瘤大小)预测患者生存时间,结果表明联合影像组学特征与临床资料对患者治疗预后预测效果相比单独使用影像组学特征或临床资料的预测效果好(P<0.000 1)。另外两项研究[29-30]通过提取TACE联合高频超声波(HIFU)治疗患者治疗前和治疗后增强MRI扫描(contrast enhanced MRI, CE-MRI)或体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI)的纹理分析特征对患者治疗早期反应和预后进行预测,结果提示影像学具有良好预测能力。Gordic等[31]对进行钇-90(Y-90)微球放射栓塞治疗的22例HCC患者治疗后6周复查MRI中ADC的直方图分析能够很好地预测治疗反应(包括完全反应和部分反应),而治疗前ADC直方图特征不能预测治疗反应。这一研究结果与Reiner等[32]研究结果相反,Reiner等提取22例进行钇-90(Y-90)微球放射栓塞治疗患者治疗前增强动脉期CT的直方图参数,发现该参数可以预测患者治疗反应。两个研究结果不一致的原因可能与纳入样本量较少,使用的扫描参数或机器设备不同、治疗随访时间不同(6周vs.18周)有关,钇-90(Y-90)微球放射栓塞治疗反应需要更长时间才能达到最大细胞毒性作用。

术后复发是HCC患者行切除术后的主要死因,因此预后风险分级对于临床进行个体化治疗尤为关键,而影像组学可通过大量影像学数据建立HCC预后预测模型,也充分显示了其优越的预测性能。祁红琳等[33]对150例早期HCC患者,其中111例术后1年内复查无复发转移,39例术后1年内复查复发转移,术前的MRI纹理特征进行分析,采用人工神经网络(ANN)算法提取出10个最佳的影像特征进行分类识别,得到最佳预测判别模型,结果显示基于MRI纹理特征创建的ANN模型能够有效预测早期HCC术后1年内复发情况。Ji等[34]利用影像组学机器学习预测HCC切除术后复发的研究中,从3个独立机构招募了470例行根治性切除术的孤立性HCC患者,并提取了患者术前对比增强CT相关影像学特征,以上影像特征结合临床相关信息能准确地预测术前或术后HCC的复发,给出了3个具有不同复发模式的复发风险等级,有望准确预测个体复发风险,提高个性化HCC管理。由于经导管动脉化疗栓塞(TACE)和索拉非尼联合治疗HCC的疗效存在争议,Fu等[35]对64例接受上述两种治疗HCC患者的CT增强门静脉期图像进行直方图分析,发现21个纹理参数与总体生存率相关,表明影像组学特征可以对上述治疗的肝癌患者进行有效的预后预测。Meng等[36]回顾性研究了162例接受TACE作为初始治疗的不可切除的HCC患者的影像及临床资料,对患者动脉期和门静脉期CT图像瘤内和瘤周区域提取放射组学特征,构建临床预后影像预测模型,结果表明CT影像组学特征可以预测TACE治疗HCC患者生存情况。

5 挑战与展望

影像组学定量分析具有非侵入性的优点,可提取HCC许多反映基于基因表达谱和免疫表型的异质性和侵袭性的特征,为临床选择最佳治疗方法和评估治疗反应具有重要作用。通过进一步识别新型免疫治疗剂潜在应答者,实现个性化和成本效益高的患者特异性治疗策略。尽管对HCC影像组学的普遍研究表明其在预测肿瘤生物学、反应和预后方面的潜在效能令人鼓舞,但目前尚未在临床中得到广泛应用,主要由于影像组学分析方法还存在许多未能解决的问题,例如在图像采集协议、分割方法和用于分析的影像组学工具方面缺乏标准化,这可能导致在不可归因于生物变异的影像组学特征测量中的差异,需要进一步的前瞻性和多机构研究来验证这些初步研究的结果。

此外,有学者认为通过使用由计算机辅助肿瘤边缘检测组成的半自动方法,可以实现最理想的分割手动策展。最近的研究引入“深度无线电组学”这个新概念,它通过创建特征将无线电组学和深度学习分析相结合,然后将其用作CNN的输入以对图像进行分类,这种组合的深度放射组学方法优于单独的放射组学和深度学习分析,也是影像组学研究的未来方向。