胃底腺型胃癌诊断与治疗进展

商敬坤, 孙浩, 唐茂财, 郑子玲, 张寿儒

胃底腺型胃癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland type,GA-FG)由日本学者Tsukamoto等[1]于2007年首次报道,其中描述了胃底腺癌的主细胞分化现象。2010年Ueyama等[2]总结了10例病例,并正式命名为胃底腺型胃癌,表现为分化型胃癌,它来源于非萎缩正常胃,底腺深部,属于胃癌的一种新的组织学类型。2019年新版,WHO 胃肿瘤分类给出了定义,将泌酸腺型腺瘤(oxyutic gland adenoma,OGA)定义为一种伴有主细胞或/和壁细胞分化的良性上皮性肿瘤,具有黏膜下层侵犯的潜能。一旦发生黏膜下侵犯则称其为 GA-FG,分为低度异型增生和高度异型增生两类。Singhi等[3]认为此肿瘤虽有黏膜下侵犯,由于侵袭性较低的生物学行为,目前为止临床无复发和转移,属于良性,建议命名为腺瘤。这种病变的性质还存在争议,病理学界也缺乏对GA-FG的认识,其形态学和生物学行为与常见胃癌不同,易于漏诊或误诊。该文从GA-FG的流行病学、病因、肿瘤学表现、治疗及预后等方面进行梳理和总结。

1 流行病学情况

GA-FG日本和韩国报道较多,国内近年来报道有所增多,但是发病率仍然很低。Tohda等[4]统计2010年10月至2014年9月期间接受上消化道内镜检查的30 182例患者中仅4例为GA-FG。Mizutani等[5]对日本岐阜大学 2005 年 1 月至 2018 年 12 月之间的1 528 例患者的1 741 处早期胃癌 ESD 标本进行了内镜与病理分类,观察到只有2例GA-FG。Benedict等[6]发现GA-FG患者年龄为39～85岁,平均年龄66岁,与2019年WHO胃肿瘤分类中GA-FG的多发年龄为 60～70 岁一致,其男女比率为2.2∶1.0。

2 发病病因

胃腺癌中80%与慢性幽门螺杆菌感染和随后的肠上皮化生及黏膜萎缩相关[7]。Benedict等[6]统计了111例GA-FG病例中,43例有幽门螺杆菌数据,其中17例阳性。Chiba等[8]统计GA-FG患者幽门螺杆菌的阳性率为75%(15/20),接近胃腺癌的幽门螺杆菌的阳性率。目前,大多数文献报道未见报道GA-FG周围黏膜萎缩性改变,Chiba等[8]在其独立的组织学评估中也没有观察到明显萎缩的区域。这提示GA-FG在病因上可能与常规胃腺癌不同。Graham等[9]1992 年首次报道了GA-FG在奥美拉唑治疗期间会出现胃底腺息肉。一项Meta分析也显示[10],使用质子泵抑制剂(PPI)的患者中胃底腺息肉的发生率增加(OR=2.4,95%CI:1.42～4.27,P=0.001),并且与PPI的暴露时间呈正相关(6个月:OR=4.71,95%CI:2.22～9.99,P<0.001;12个月:OR=5.32,95%CI:2.58～10.99,P<0.000 1)。Kato等[11]指出,胃底腺息肉在人群中几乎没有恶性的可能,没有必要切除。一些研究GA-FG的病例显示胃底腺扩张,伴有类似胃底腺息肉的表现,因此可以猜想GA-FG发展与PPI的使用存在关联。一篇文献[12]报道12例患者中,8例有用药史的患者中,其中7例使用了抑酸疗法(6例PPI和1例H2受体拮抗剂)。然而,大多数文献中,并未对PPI的使用情况进行报道,二者的联系还需进一步探索。

3 临床表现及内镜表现

GA-FG临床表现无特异性,部分患者表现出腹痛、腹胀、食欲下降等,与慢性胃炎、胃溃疡的临床表现相似[13]。Benedict等[6]统计发现GA-FG的发生部位, 80%(89/111)发生在胃上三分之一, 18%(20/111)发生在中间的三分之一,只有1%(1/111)出现在胃的下三分之一,平均直径为10 mm,最大直径为85 mm。由于GA-FG表现为分化型胃癌,来源于非萎缩正常胃底腺深部,表层黏膜与周围正常黏膜相似,因而多表现为黏膜下层肿瘤。Chiba等[8]在一项20例内镜检查的研究中发现,根据日本胃癌分型,12例病变隆起,5例病变扁平,3例病变凹陷,与Fujii等[14]研究数据基本一致。Ueyama等[15]总结 GA-FG内镜下表现主要为2种类型,黏膜下肿瘤型和平坦/凹陷型,前者更多见,表面常见扩张血管。在非萎缩的邻近黏膜(90%)中,这些血管往往有白色或黄色变色,分支复杂且扩张,这是本病的一大特征[8,14]。褪色的原因可能是位于黏膜深层的肿瘤引起黏膜下血管透明性降低,致使黏膜表面变暗,呈现褪色调。虽然GA-FG多为褪色调,但既往也有病灶发红的报道[15]。一些病例显示病变中有黑色素沉着[16-17],这有利于早期发现。窄带成像(NBI)增强了黏膜血管的可视化,显示GA-FG的微血管呈不规则性[18-19]。NBI 放大内镜特征:无明显边界;微表面结构排列欠规则,但无明显异质性;表面见分支的扩张血管。当肿瘤太小时,内镜下较难发现,容易被误认为慢性非萎缩性胃炎或慢性萎缩性胃炎,因此在内镜检查中要仔细观察病变,可运用NBI进一步检查[20]。

4 组织病理及免疫组化表现

GA-FG的组织学表现通常是一种分化良好的肿瘤,其与基底腺相似。因此在低倍镜下,GA-FG与基底腺息肉或幽门腺肿瘤相似,特别是混合细胞型[4]。肿瘤几乎在其表面覆盖正常的胃小凹上皮,而深层通常存在的不同类型的细胞混合。组织学特征主要包括以下两个方面,其一是组织结构异型,GA-FG病灶较小时就可浸润黏膜下层,但很少发生脉管侵犯。肿瘤腺体不规则分枝状,结构复杂,相互吻合呈迷路样,呈“无尽的腺体”模式,偶尔可见腺体内折和筛状结构。一般无坏死,肿瘤通常与邻近黏膜紧密融合,典型的是邻近黏膜正常,无肠化或萎缩表现[4,15]。其二是细胞结构类型,腺体可能表现为主细胞为主或壁细胞为主,甚至是两种细胞类型,即壁细胞和主细胞的混合模式。这两种细胞类型的区分通常很容易。在HE染色下,根据形态特征可以区分主细胞和壁细胞,因为主细胞为柱状,有稍嗜碱性的细胞质和基底核,而壁细胞为椭圆形或三角形,具有典型的嗜酸性细胞质[7]。GA-FG多数为主细胞为主型,壁细胞更常见于肿瘤的表面或周围。肿瘤分化良好,细胞异型性低,主要表现为主细胞和壁细胞的细胞核略有增大,染色质开放,核仁小而不明显,有丝分裂象罕见,Ki67指数较低(<5%)[1-2]。背景基质可能表现正常,或显示水肿、黏液样改变、纤维增生。但即使在黏膜下侵犯的肿瘤中,其中纤维组织增生也比较少见[15,20]。

免疫组化检查对于GA-FG 的诊断至关重要,如前所述,在分化良好的肿瘤中,运用HE染色很容易识别壁细胞和主细胞;然而,在低分化病例中识别它们可能需要免疫组化(IHC)标记来确认。胃黏膜浅表细胞和胃小凹上皮细胞倾向于用Muc5ac染色,而主细胞和壁细胞呈阴性,而肿瘤细胞中Muc6呈强阳性[2,6]。Muc5ac在肿瘤主体阴性而胃小凹细胞阳性,而随着肿瘤进展,癌组织可从胃底腺向胃小凹发展,表现为Muc5ac阳性[2]。主细胞型肿瘤表达 Pepsinogen-1及 Runx3,不表达Muc5ac、Muc2,壁细胞型肿瘤表达H/K+ ATPase[6,21]。有文献认为,Pepsinogen-1和H/K+ ATPase是确诊的主要标记,肿瘤细胞核 Pepsinogen-1阳性率为80%[21]。Ueyama等[2]建议使用标志物Pepsinogen-1和H/K+ ATPase用于区分具体亚型。

有关GA-FG的分子改变研究较少,可能与WNT-β-catenin信号通路或ERK1/2 MAPK通路的激活相关[21-22]。Nomura等[21]对26例GA-FG研究中发现,β-catenin免疫组化染色核阳性率为80%(22/26),5例发生GNAS突变,其中4例β-catenin核阳性,提示GNAS突变在WNT-β-catenin信号通路中起到作用。Kushima等[23]研究也发现GA-FG和幽门腺腺瘤出现频繁的GNAS突变,不同的是,在普通型胃腺癌中没有或罕见发生GNAS突变[24-25]。

5 治疗及预后

Benedict等[6]对111例GA-FG回顾研究发现,肿瘤伴黏膜下侵犯有63例,浆膜下侵犯1例,血管淋巴管侵犯7例,随访中1例患者死于癌变(组织学类型未证实,没有进行尸检),1例需要胃切除术,1例复发(指出可能是由于不完全切除所致)。文献报道有1例病例在肿瘤进展期间转变为高度恶性肿瘤[26]。1例未经治疗的GA-FG在10年后转变为高侵袭性胃型腺癌,并出现淋巴结转移[27]。这2例肿瘤均累及胃小凹上皮,提示随着肿瘤进展,生物学行为可能出现变化。

目前的证据表明,大多数GA-FG仅局限于黏膜或浅表黏膜下层,其侵袭性低于传统的肠型或弥漫性胃癌,并遵循良性病程。除了那些具有分化良好的病例,在深度侵袭性肿瘤中,也很少发生转移和死亡,特别是主细胞为主型肿瘤[3,26]。因此治疗上,对局限在黏膜固有层或黏膜下侵犯的病例,局部胃切除或内镜下切除即可,深部浸润或怀疑有淋巴结转移的病例,可联合内镜及腹腔镜切除,甚至可能需要行广泛胃切除和淋巴结清扫。

6 总结

GA-FG是分化良好的缓慢进展性病变,虽然部分病例出现血管淋巴管侵犯,但预后良好。完全的手术切除,有时是EMR,因此,一些学者认为这些应该被称为腺瘤。目前还没有指南提出明确的建议。GA-FG的危险因素和发病机制与常规胃腺癌不同。PPI的使用引起组织学改变,特别是出现基底腺息肉和壁细胞增生,存在有一定的关系,与实践中对GA-FG的认识相一致,但还需要进一步验证。另外,相关的病例报道多在东亚地区(日本和韩国为主),说明该肿瘤可能在某些地区不是很常见。识别壁细胞和主要细胞的IHC标志物在实践中并没有被广泛使用,可能有一些低分化的胃腺癌属于这一类却未被发现。随着越来越多的病例被识别,胃癌的分类和各种胃表型检测的发展,未来会有更好的命名法和诊断标准。