女科学家跨领域“急转弯”，对战帕金森病

◎文/张素军

从肝病医生到神经学领域专家，完成这一巨大挑战的“急转弯”，杨倩仅用了四年时间。她在权威学术期刊《Science》上首次以全新角度阐述了帕金森病致病机理，被誉为当年该领域研究的两个最重要发现之一。

完成跨领域“急转弯”

作为西安交大第二附属医院的一名肝病医生，2005 年，杨倩前往美国亚特兰大埃默里大学医学院攻读博士后，然而导师的研究方向却是神经学领域，像是遇到了“急转弯”，她的人生轨迹由此改变。

做临床医生与做基础学科研究，完全是不一样的思维，这意味着“一切都要从头开始”。“当时要做很多动物实验，包括细胞培养、神经元培养等，但我甚至都不知道正常小鼠的神经元长什么样。”怎么办？她就用笨办法，先看同事怎么做，然后照猫画虎，跟着走一遍流程，再对着实验手册自己琢磨。那时的她每天在实验室工作至少12 小时，回家还要阅读文献，很多重要文献她都烂熟于心，甚至能随口说出某个信息出自某个段落，在哪一页、哪一行。不到半年，她的实验技术就跟上了大家的步伐。

为了工作，她压缩一切生活时间，一周只做一次饭，将饭菜存进冰箱，每天揣着饭盒去实验室。同事说她太拼，但她从不觉得自己苦，“也许我天生就爱挑战，越困难，斗志越顽强。总觉得不懂的地方太多，要想办法尽快把它解决掉。”

因为太投入，她甚至会“走火入魔”。一次，她做一个关于蛋白激酶的实验，实验结果总是跟预想的不一样。如果实验总是重复出现同一个结果，不能说结果不对，只能说实验的思路不对。如何获得突破呢？她日思夜想，每天早上一睁眼，这个问题就跳出来。有一天她开车在路口等红灯，突然灵光一闪：会不会有另一种可能？“当时特别激动，连手都在发抖，马上给导师打电话。”导师也很兴奋，说她这个猜想可能是对的！但也听出来她“不对劲”，便问：“你现在在哪儿？在干什么？”听她说在开车，导师赶紧说：“你快放下电话，专心开车，咱们明天再讨论。”

如今想起那段经历，杨倩用“魔怔”二字来形容。不疯魔不成活，正是靠着这种“魔”劲，她先后在《Science》《Autophagy》等国际顶级杂志上发表多篇论文，也完成了从临床肝病医生到神经学领域专家的完美转身。

“帕金森”迷雾中找到一丝光亮

对于研究者来说，确定一种疾病的性质和特点，首先要有标志物。而神经性系统疾病之所以难判断、难控制，恰恰是标志物难以提取。“神经组织驻扎在大脑‘司令部’，在相对封闭的区域里被很好地保护，也被很好地隔离。一般疾病可以通过血液化验来检测，或者通过病理组织检查来诊断，唯独神经性疾病例外，因为你不能把病人的大脑打开，把神经取出来，然后告诉他‘你病了’。”

此外，大脑还有很好的代偿功能，这使得此类疾病都有较长的潜伏期。“比如脑卒中，患者通过康复锻炼，运动机能大都可以得到一定程度的恢复。但当你觉得自己还‘OK’时，实际上已错过了最佳治疗期。”而一旦症状出现，掌管运动的神经元细胞就已经死亡了70%～80%，因此目前神经性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病都没有很好的治疗手段。“这就像一个荒漠，当只剩下几棵树时，即使你穷尽手段，也难以维持生态平衡。只有在荒漠刚刚开始沙化时就加以控制，才可能保住原有的森林。”

杨倩解释说：“人的大脑里有一种叫‘黑质’的物质，黑质神经元能合成脑内的‘多巴胺’，如果黑质神经元变性，多巴胺合成量减少，就会引起震颤麻痹。”换句话说，黑质神经元的死亡可能就是帕金森病的病因。

那么，又是什么导致黑质神经元死亡的呢？研究这些看不见、摸不着却又真实存在的细胞，就像在重重迷雾中穿行。然而在迷雾中，杨倩却看到了“一丝光亮”。原来，生物体内有种叫溶酶体的细胞器，可以将衰老死亡的细胞器或失去功能的蛋白溶解消化，因此溶酶体也叫细胞的“清道夫”。这个现象学术上叫“细胞自噬”。通过对自噬的研究，杨倩提出了一个大胆假说：“提高细胞自噬功能，有效清除细胞垃圾，优化细胞生长环境，可减少黑质神经元细胞的死亡。”

2009 年，正在美国攻读博士后的杨倩将自己的研究成果发表在世界权威学术期刊《Science》上，详细阐述了“蛋白异常积聚可诱发多巴胺神经元死亡”的机制原理。这是国际上首次从自噬角度揭示帕金森病的发病机制，这是一种全新的科研视角和理论基础，也为帕金森病的治疗提供了新药靶点。

健康老去不是梦想

2011 年，杨倩结束留学，作为优秀海归人才，她被第四军医大学第二附属医院引进，成为该院神经外科学科带头人之一。

她的主攻方向仍然是神经退行性疾病研究，通过研究应激条件下“稳态失衡”在神经元死亡中的作用，进一步阐明帕金森病发病机制。实验中要把磷32 标记在蛋白或DNA 上，一个实验有5 个位点，每个位点都要重复标记3 次以上。每次实验杨倩都是亲自动手，从不假手他人。一来是实验方法特异敏感，操作不当会对结果造成不同影响；二来磷32 是一种放射性同位素，稍有不慎就会对环境和身体造成伤害。有人说她傻，做事不要命，她却说：“也许我就是傻，因为我没想那么多，只想把这事拿下来。”

通过实验，杨倩首次明确了重要RNA（核糖核酸）切割酶作为新的应激反应调节蛋白的重要性及对调节细胞存活死亡的关键作用和意义，为保护黑质神经元提供了新的思路。2012 年，杨倩荣获第十二届中国青年女科学家奖。

至今帕金森病诊疗仍是一个世界性难题，不过人们都已意识到了改善细胞自噬功能的重要性。增强自噬功能的途径有很多，“比如加强锻炼，优化饮食结构，调理新陈代谢，杜绝暴饮暴食，减少高血压、高血脂等基础病的发生等。”总之一句话：健康的生存环境才是神经组织的优良土壤。

帕金森虽然难防难治，却并非不可攻破，目前国内研究水平已与国际水平旗鼓相当。一旦摸清该病的发病机制，就能准确地为药物研发提供理论依据。有了对症的药物，早诊早治就不再仅是一个愿望。杨倩满怀信心展望：“当研究获得突破后，帕金森病的检测就有了常规手段，我们就可以在特定人群中定期展开普筛，从而提前发现并阻断疾病的进展，人们将不再受帕金森病的困扰。”“我相信，健康老去不是梦想，在未来一定会成为现实。”