低危肺血栓栓塞症患者预后影响因素的分析

周 霞，张作清

（首都医科大学石景山教学医院，北京市石景山医院呼吸与危重症医学科，北京 100043）

静脉血栓栓塞症（VTE）是指深静脉血栓和肺血栓栓塞症（肺栓塞）。一项研究显示，初发肺栓塞的年发病率为1.43/1000[1]。急性肺栓塞是VTE 最为严重的临床表现形式，尽管其发病可能是致命的并且可能导致慢性血栓以及残疾，但该病患者的不良预后多数是可以预防的[2-4]。肺栓塞的流行病学是很难确定的，因为它可能是一些疾病的症状，或是偶然被发现的。在某些情况下，肺栓塞的首次表现可能是患者突然死亡。总体而言，肺栓塞是欧洲人死亡、发病和住院的主要原因。调查显示，欧洲6 个国家（总人口为4.544 亿）有超过31.7 万人的死亡与VTE 相关。在这些病例中，34% 的患者出现突然致命的肺栓塞，59%的患者死于生前未确诊的肺栓塞；早期死亡患者中，只有7% 的人在死亡前能够被正确诊断。与年轻人相比，40 岁以上的人群肺栓塞的发生风险明显增加，大约为每十年翻一番，在将来会有更多的人被诊断为肺栓塞[4]。此病的致死率差异很大，从在许多非大面积肺栓塞患者中的不到2% 到发生心肺骤停患者中的95% 以上。尽管都是肺栓塞，但患者却表现出很大的差异。血流动力学不稳定的患者可能需要尽快接受溶栓治疗，而血流动力学稳定的患者中，有的患者不存在心肌损伤、心脏功能改变，且病情发生进一步恶化的可能性极低；部分患者虽然血流动力学稳定，但有可能发展为血流动力学不稳定的高危肺栓塞；有些尽管没有恶化，但发生进一步心脏损伤的风险存在，故不同风险分层的患者会有不同的治疗决策。此外，早期诊断并评估预后及其影响因素对于肺栓塞患者来说极为重要。肺栓塞一般通过CT 肺血管造影（CTPA）诊断，一般住院治疗是为了评估病情并选择治疗方案。一个准确、客观、简单的临床预测规则可能有助于指导医疗决策，例如，估计风险较低的患者可以出院，在疾病的早期或整个治疗过程中完全让患者使用低分子肝素，而被估计为高风险的患者可能受益于重症监护病房更密切的监测及护理。以往肺栓塞风险分层模型是有限的，目前国内外已出现多种风险分层评估方式，包括Geneva 评分、肺栓塞严重指数（PESI）评分、简化肺栓塞严重指数（sPESI）评分等[5]。这些评分及风险分层工具极大地帮助了医疗工作者更好、更规范地评估肺栓塞患者的病情并合理选择治疗方式。

肺栓塞给医疗卫生事业带来了一定的管理负担和经济负担。据一项调查研究显示，肺栓塞患者初发治疗的年治疗费用及复发事件的年治疗费用均较高[6]。门诊治疗后病情稳定的低风险肺栓塞患者可以缩短住院时间，由此可以减少患者的住院费用以及缓解国内各医疗机构医疗资源不足的问题，提高患者的满意度，也能在一定程度上降低住院存在的潜在风险，例如医院获得性感染和住院后活动减少、活动能力降低相关的并发症（如褥疮、坠积性肺炎）。门诊治疗的流程与住院低风险肺栓塞患者一样，也是应用低分子肝素联合华法林或口服新型抗凝药物。而住院治疗可能导致患者增加等待的时间，目前有越来越多的人支持门诊病人的管理，并认为可以安全有效地提供低风险肺栓塞患者的治疗。基于国内医患关系紧张的情况，任何死亡及其他风险都可能破坏临床医生和病人对门诊治疗途径的信心，因此通过风险分层选择合适的患者群体是非常必要的。目前上述多种评分工具都可以识别低危肺栓塞患者，而此类患者的死亡风险较低，故近年来不断有学者提出低危肺栓塞患者可考虑院外治疗，以缓解医院床位紧张的问题，减轻患者的经济负担及其他负担。欧洲心脏病学会（ESC）主张对肺栓塞患者进行危险分层并支持建议低危患者进行门诊治疗[7-8]。尽管国外已有很多低危肺栓塞患者院外治疗的经验，在国内肺栓塞患者评估后为低危的病人仍然很少，可能一方面由于在很多医院尤其是地方医院肺栓塞本身并不是常见病，诊治并不成熟，另一方面可能由于肺栓塞并不被广大患者所熟知，患者自己选择院外治疗的可能性小。本研究的目的是在已评估为低危肺栓塞的患者中进行随访，分析低危肺栓塞患者不良预后的相关影响因素，以为临床医生筛选适宜院外治疗的患者提供更多的数据支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究纳入近10 年就诊的急性初发肺栓塞患者，根据2014 年ESC 急性肺栓塞诊治指南评估患者的早期死亡风险，并筛选出低危肺栓塞患者，其中所有的病人均需要有1 年的随访资料。为分析低危肺栓塞患者群体，本研究收集患者的相关资料，包括：年龄、性别、既往病史、体质指数（BMI）、疾病相关变量（血常规、肝肾功能、血气分析、心脏超声结果、CTPA报告、下肢超声结果，明确可能存在的病因），其他如实验室数据（D- 二聚体等）、有无合并其他基础疾病（胸腔积液、代谢及内分泌疾病、脑卒中、慢性肝病、慢性肾病）、住院天数等。

1.2 方法

依据ESC 急性肺栓塞诊治指南[9]，首先按血流动力学是否稳定将肺栓塞分为高危和非高危，对于血流动力学稳定的非高危肺栓塞，需要综合右心室功能和心脏生物学标志物再分为中高危、中低危、低危。同时伴有右心室功能不全和心脏生物学标志物升高，为中高危；若两者仅存其一，则为中低危；若两者皆无，则为低危。右心室功能不全的诊断标准：影像学证据包括超声心动图或CT 提示右心功能不全，超声检查符合下述2 项指标时即可诊断：（1）右心室扩张；（2）右心室前壁运动幅度减低。CTPA 检查符合以下条件也可诊断：四腔心层面发现右心室扩张。心脏生物学标志物包括心肌损伤标志物（肌钙蛋白T 或I）和心力衰竭标志物﹝脑钠肽（BNP）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）﹞。国际指南也有以sPESI 评分作为评估肺栓塞严重程度标准的。sPESI 评分：由年龄＞80 岁、恶性肿瘤、慢性心肺疾病、心率≥110次/min、收缩压＜100 mmHg、动脉血氧饱和度＜90%六项指标构成，每项指标均赋值1 分，sPESI ≥1 分者30 d 全因死亡率明显升高；sPESI ≥1 分归为中危，sPESI=0 分归为低危，若sPESI=0 分但伴有右心室功能不全和（或）心脏生物学标志物升高，则归为中危。

1.3 观察指标

对比1 年随访期间存活组与死亡组患者的基线资料，包括年龄、性别、BMI、合并其他基础疾病情况。分析影响低危肺栓塞患者预后的危险因素。

1.4 统计学方法

所有分析均使用SPSS 26.0 统计软件进行，若没有特别说明，则连续变量用均数± 标准差（±s）表示，所有分析均采用双侧显著性检验，设定P＜0.05表示差异有统计学意义。利用卡方检验、独立样本t检验进行组间比较，比较连续变量使用方差分析（ANOVA）。采用Cox 风险回归模型分析影响患者预后的危险因素，将单因素Cox 风险回归模型分析有意义的相关变量纳入多因素Cox 风险回归模型进行分析。

2 结果

2.1 存活组与死亡组患者基线资料的对比

本研究共纳入518 例经肺血管增强CT 和/ 或核素肺灌注/ 通气扫描确诊的急性肺栓塞患者，其中有150 例患者经评估后确诊为低危肺栓塞患者。此150例低危肺栓塞患者均在院内进行了治疗并给予为期1年的随访，通过随访发现其中存活145 例，平均年龄（55.69±15.32）岁，其中男性占51.7% ；死亡5 例，平均年龄（62.40±12.40）岁，其中男性占60.0%。存活组与死亡组患者的年龄、性别、BMI、合并其他基础疾病（胸腔积液、代谢及内分泌疾病、脑卒中、慢性肝病、慢性肾病）情况相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

表1 存活组与死亡组患者基线资料的对比

2.2 影响低危肺栓塞患者预后的单因素COX 回归分析

在单因素COX 回归分析中，BMI ＜18、合并肝肾疾病、肌酐升高、有出血及大出血并发症是导致低危肺栓塞患者预后不良的危险因素（P＜0.05）。详见表2。

表2 影响低危肺栓塞患者预后的单因素COX 回归分析

2.3 影响低危肺栓塞患者预后的多因素COX 回归分析

对上述单因素Cox 风险回归模型分析有意义的相关变量进行多因素Cox 回归分析发现，肌酐升高是导致低危肺栓塞患者预后不良的危险因素（P＜0.05）。详见表3。对病例资料进行查阅，发现5 例死亡病例的死亡原因分别为胃窦癌（随访期内确诊）、基础疾病恶化、严重出血（脑出血、大咯血、胃肠道出血各1 例）。

表3 影响低危肺栓塞患者预后的多因素COX 回归分析

3 讨论

目前，肺栓塞仍然是世界范围内的重要健康问题，它是继心肌梗死和脑卒中之后最常见的血管性死亡病因之一，并且是住院患者可预防的死亡原因之一。在过去的十年中，急性肺栓塞的诊治水平不断提高。在医院接受治疗是一个公认的预后决定因素，肺栓塞的治疗较为复杂，需要相当的临床技能。肺栓塞患者可表现出不同的症状，即临床表现多种多样，并且可以出现一些需要及时识别、及时处理、及时治疗的并发症。急性肺栓塞可能是致命的并且可能导致慢性情况及残疾，该病患者的不良预后多数是可以预防的，早期评估预后及其影响因素对于肺栓塞患者来说尤为重要。本研究通过回顾性研究，对150 例低危肺栓塞患者进行预后不良影响因素分析，发现低危肺栓塞患者的1 年病死率相对较低，其中肌酐升高为低危肺栓塞患者预后不良的危险因素。既往研究已经发现慢性肾脏病与心血管疾病的发生、病死以及VTE 的高发病率相关，尤其是肾病综合征或3 期、4 期慢性肾脏病[10-11]。本研究发现入院肌酐升高与低危肺栓塞患者院外死亡风险相关，考虑与肾功能不全，药物代谢受影响，容易出现药物调整困难，以至于出现出血并发症有关。2019 年Salinger-Martinovic 及其团队[12]研究发现，肾小球滤过率能够预测肺栓塞患者的院内全因死亡风险，致命性出血及大出血也和肾小球滤过率相关，进而提出在实施抗凝和溶栓治疗前应评估肾小球滤过率。本研究随访期间共有5 例患者死亡，其中3 例均与出血相关，这与上述研究结论相一致。

门诊治疗低风险急性肺栓塞患者有潜力减少住院人数和住院费用，减轻急诊室人满为患的状态，亦能提高患者的满意度，避免潜在风险，也能减少住院治疗的潜在弊端，如医院获得性感染和活动能力减弱所导致的其他并发症。门诊治疗也遵循常规治疗低风险肺栓塞的流程，通常是指除了监测国际标准化比值（INR）和病人在门诊接受治疗外，初期均应用低分子肝素和华法林联合抗凝，直到达到治疗性抗凝的目标（INR 连续两日大于2.0）。现在已有越来越多的证据支持门诊治疗低危肺栓塞是安全有效的。此外，尽管英国胸科协会和ESC 并没有确认适合的人群，但这两个协会都对低风险肺栓塞患者的门诊治疗予以了认可。由于任何直接死亡都将破坏临床医生和病人对门诊治疗途径的信心，故有必要进行风险分层，选择合适的患者群体。目前，临床常用且有效的分层工具为PESI。将低风险肺栓塞作为门诊病人进行治疗是一种实践的范式转变。在全球范围内，已有几个国家进行了相关研究，包括荷兰、西班牙和澳大利亚。门诊管理最近被证明是和住院治疗一样有效的，但也需要选择适当的病人，这是至关重要的。在未来，直接口服Xa 因子抑制剂可能取代传统的皮下注射低分子肝素联合口服维生素K 拮抗剂，同时可能有社区干预小组帮助病人进行自身管理[13]。此外，Li 等[14]研究发现，住院时间较短的低危肺栓塞患者相对于住院时间较长的患者有更好的临床转归，并且花费更少，因此风险分层对于肺栓塞患者来说至关重要，能缩短住院时间，减少病人的住院负担及经济负担。结合上述研究，排除低危肺栓塞的其他潜在风险，选择适合的病人进行院外或门诊治疗，将大大减少患者的负担，提高其满意度。

综上，低危肺栓塞患者肌酐升高是其远期不良预后的预测因子。对低危肺栓塞患者进行相关风险评估可帮助医生筛选适宜院外治疗的患者，以减少患者的住院负担及经济负担。本研究的主要不足之处在于样本量偏小，在后期的研究中可进一步扩大样本量并增加观察参数，以进一步确定低危肺栓塞患者出现不良预后的相关因素，帮助临床医师整体评估病人，更好地为病人选择治疗方式，为院外治疗低危肺栓塞提供更多数据支持，同时未来需要进行更多、更具规模的研究来降低急性肺栓塞患者的远期死亡风险。门诊管理被确定为极低风险和低风险肺栓塞患者的有效管理途径，极有可能在不增加病人风险的情况下节省大量费用。然而，在这一方法应用到临床之前，其临床效用及可靠性需要在前瞻性研究中进行测试。