神经影像揭示重度抑郁症的神经回路和肠道微生物群的复杂相互作用

闻俊彦，唐佳渝，文 戈

1南方医科大学南方医院影像中心，广东 广州 510515；2南方医科大学，广东 广州510515

重度抑郁症（MDD）是一类预后不佳的全球性精神疾病，有着较高的发病率、复发率、致残率和死亡率［1］。近年来，抑郁患者不断增多，全球心理健康服务负担和经济负担持续增加［2-3］。迄今为止，一线治疗仍以单胺类神经递质为主。单胺酸缺乏假说认为抑郁症状与单胺神经传递减少有关，尤其是5-羟色胺和去甲肾上腺素，这得到神经化学发现和使用增强单胺能神经传递的化合物成功治疗MDD 的案例的支持［4］。尽管这一领域取得了很大进展，但机制似乎越来越混乱，学说包括神经递质失衡、神经发生及可塑性障碍、炎性激活、氧化应激障碍以及免疫调节紊乱，治疗也越来越有争议。目前，MDD的发病机制尚未完全阐明，尽管在过去的几十年中开发了许多新的治疗方法，但它们的疗效并没有随着时间的推移而提高［1］。此外，目前无法预测哪类患者最有可能从哪些干预措施或方法中受益。人们在找到适合自己的帮助之前往往会接触到不同形式的帮助，然而这也使得我们对不同干预措施是如何发挥作用的潜在机制仍然知之甚少。

自杀是MDD的主要危险表现，有研究显示，住院期间MDD患者中7%的男性和4%的女性死于自杀［5］。自杀发生在一个三步渐进的过程中，包括自杀意念、自杀企图和自杀死亡3个阶段［6］。主动干预（也称为早期治疗或指示性预防）已被证明更有效且更具成本效益［7］。我国一项综合分析200名自杀身亡者的心理尸检资料的流行病学调查中，约23%的自杀者在自杀之前曾有过自杀企图，自杀的沟通者比非沟通者表现出更高的抑郁评分［8］。因此，识别有自杀倾向的MDD患者可能是预测和预防MDD患者自杀的重要干预点。然而，由于心理量表的主观性以及部分患者不愿透露其真实想法或所做过的行为，评估MDD患者的自杀倾向亦是一项艰巨的任务［9］。

为了提高对MDD的认识，本文将对MDD的脑影像研究现状、肠道微生物与MDD的关系以及脑影像与肠-脑相互作用之间的研究进展进行综述。

1 MDD的脑影像研究现状

MRI是一种非侵入性的神经成像技术，目前已经越来越多地应用于MDD患者的大脑结构及功能异常的研究，为揭示MDD的神经病理机制并明确其客观诊断依据奠定了基础。MRI的最大优势体现在活体状态下从组织细胞水平检测到神经解剖改变、代谢和神经递质活性以及神经元活化，具有极高的空间分辨率，同时又能使人体免于电离辐射损伤。

上世纪70年代，有学者提出MDD患者存在“边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路”神经解剖环路的结构异常，尤其表现在额叶皮质、杏仁核和海马等区域［10］。此后，对重症抑郁症患者大脑结构影像学的研究主要集中于额叶、杏仁核、海马、扣带回、颞叶等脑区结构。具体表现包括MDD患者前额叶（特别是背内侧及外侧前额叶）、杏仁核、海马区体积明显减小，扣带回的体积、皮层厚度、表面积及折叠系数发生改变，此外，也有研究表明颞叶结构变化可能与MDD患者行为数据相关［11,12］。

临床疾病的发生机制多较为复杂，而各种模态的信息量相对单一片面，存在局限性。多模态生物识别技术，即整合或融合两种及两种以上生物识别技术，利用其多重生物识别技术的独特优势，并结合数据融合技术，使得认证和识别过程更加精准、安全。因此，将多模态的影像技术的信息融合并进行数据分析，可以为临床疾病的精准诊治提供更具说服力的依据。多模态MRI技术在常规MRI的基础上，对多种功能MRI技术进行组合分析，将获得更多潜在的互补信息［13］。

1.1 结构磁共振成像

结构磁共振成像是一种常用的成像方法，用于对大脑结构进行成像。它可以提供有关大脑白质、灰质和脑脊液的信息。这种技术可以帮助我们了解大脑的结构特征，以及不同个体之间大脑结构的差异。

结构特征指标主要包括体积、皮质厚度、皮质平均曲率、凸度等。大脑给定标记区域的体积、皮质厚度为大脑图像数据计算中的最常见形状度量。曲率是对弯曲和折叠表面（如大脑皮层）的明显形状测量，这有可能帮助推断大脑的其他特征，例如沟宽度、萎缩［14］、结构连接性［15］和差异皮质的扩张［16］。深度是表征人类大脑皮层高度折叠表面的重要指标。由于大部分表面都深埋在这些褶皱内，因此准确测量深度有助于定义和提取深层特征，例如脑沟［17］、脑沟眼底曲线［18］和脑沟凹坑［19］。深度同时也可以作为发育阶段的指标［20］。凸度是基于表面网格膨胀后表面网格顶点的位移，它虽然并非深度的指标，但常用于反映相对深度［21］。

1.2 功能磁共振成像

功能磁共振成像是一种常用的成像方法，用于测量血氧水平依赖性（BOLD）信号的波动［22］。该信号通过神经血管耦合过程间接测量神经元活动。这使得我们允许在静息状态和/或特定的基于任务的范例中识别特定脑部区域的神经元激活，从而能够对特定大脑区域的功能作用及其相互联系进行询问［23］。

低频波动幅度是一种旨在通过测量BOLD波动来量化自发性局部大脑活动的指标（例如，BOLD在位置A处的波动的强烈程度）［24］。尽管低频波动幅度的神经生理学意义仍在讨论中，但多项证据表明与其他局部脑激活措施密切相关，如PET［25］。这种局部测量被认为能够反映多种认知的处理，包括语言［26］。区域同质性则是一种量化相邻体素中BOLD波动一致性的指标，将给定体素的BOLD时间过程与相邻的体素进行比较（例如，在3×3×3共计27个体素大小的区域中间的体素与它周围的26个进行比较，看处在中间位置处的BOLD时间进程是否看起来像其所有邻居的时间进程），区域同质性的值越高则说明给定体素与周围所有相邻体素中的BOLD时间进程越相似［27］。功能连通性是目前常用的一种分析方式，它被定义为一种估计独立体素中BOLD 信号波动相关性的度量，即两个体素之间表现出相似的BOLD时间过程，这与两个体素之间的相关性有关。通过对大脑功能连通性的分析，使我们能够确定哪些区域随着时间的推移经历了类似的BOLD信号波动（例如，位置A的BOLD时间进程看起来是否与位置B的时间进程相似），因此一定程度上的高相关性通常被解释为这些脑区在功能意义上存在协同工作［28］。诸如独立成分分析等方法已被用于识别功能网络，这些功能网络被认为是与其BOLD信号相关的空间分布区域，因此被假定为相互一致地工作，并且独立成分分析的Z分数可以量化特定体素以及更广泛的网络活动一致的程度［29］。目前已知的重要且具有良好复现性的功能网络包括：默认模式网络（在静息状态期间活跃，与走神有关，在执行许多特定任务期间停用）、显著网络（参与调节其他网络的活动，与任务切换相关）、执行控制网络（参与认知控制任务和工作记忆）、背侧注意网络（参与注意力分配，来自背侧注意网络系统的任务相关信号“过滤”腹侧注意网络系统中的刺激驱动信号）、腹侧注意网络（参与注意力分配，来自腹侧注意网络系统的刺激驱动“断路”信号为背侧注意网络系统提供中断，将其重新定向到显著刺激）、视觉网络（与视觉信息的处理有关）、听觉网络（与听觉信息的处理有关）、感觉运动网络（与体感信息和运动行为的处理有关）、额顶叶网络（有时在文献中称为中央执行网络，参与认知任务）［30-31］。

过去数年神经影像学方法的逐步深入表明，抑郁症的特征是涉及情绪调节、自我反省、奖励处理和认知控制的神经回路功能障碍。神经回路是指由构成大脑连接体的功能和结构相互连接的神经元组成的大规模神经网络［32］。特定神经回路的功能障碍被认为与抑郁症的特定精神病理学有关，例如持续情绪低落、快感缺乏、消极偏见、消极思想的反省、注意力和记忆困难，以及对消极情绪的认知控制不佳［33］。随着最近对抑郁症神经回路功能障碍理解的改进，抑郁症的前边缘回路模型表明前扣带皮层的腹侧部分、腹内侧前额叶皮层和内侧眶额叶皮层执行识别和内隐/自动调节杏仁核响应外部情绪刺激而产生的情绪显著性。同时，前额叶皮层的外侧部分，包括背外侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层和前扣带皮层的背侧部分，执行认知、自愿和努力的情绪调节；即自上而下的情绪控制［34］。在这个神经回路模型中，不同类型的神经回路功能障碍，例如杏仁核和腹内侧前额叶皮层活动异常升高，背外侧前额叶皮层活动减少，以及腹内侧前额叶皮层和杏仁核之间的功能连接减少，这反映了自上而下控制的失败情绪与压倒性的负面情绪和持续的情绪低落有关［35］。关于奖励处理，据报道，腹侧纹状体、腹内侧前额叶皮层、内侧眶额叶皮层和背侧前扣带皮层参与显著奖励刺激的敏感性和预期，而不同类型的奖励处理神经回路功能障碍，如腹侧纹状体活动减少、腹侧纹状体习惯化增加等变化，以及内侧眶额叶皮层和腹内侧前额叶皮层响应奖励刺激的更大激活与快感缺乏有关［32］。此外，由背外侧前额叶皮层、前扣带皮层、背顶叶皮层和中央前回组成的认知控制网络中的异常功能模式与认知过程的损伤有关，例如抑郁症中的工作记忆和选择性注意［36］。由后扣带皮层、腹内侧前额叶皮层和角回组成的默认模式网络密切参与静止时的自我参照思维。据报道，默认模式网络的功能障碍，尤其是前额叶皮层前内侧部分的过度连接，与消极思想的过度反刍有关，这是抑郁症的特征性症状［37］。

虽然MRI研究确实可以提供大脑活动的相关信息，但必须注意的一点是，例如BOLD信号是神经元活动的间接测量方式之一，它不能精确反映特定的神经元亚群状态（例如抑制活动或兴奋活动的增加都可能导致更高的BOLD 信号），并且它受到大量噪声信息的影响。对于MRI的数据分析和结果解释，很大程度上取决于所采用的特定统计方法［23］。尽管如此，由于如今对MDD发病机制和治疗反应的了解有限，人们所提出的各种MRI相关指标的测量依然可能会为我们提供一种选择，以更好地了解与MDD相关的大脑机制。

2 肠道微生物与MDD相关

肠道菌群指存在于胃肠道的所有微生物，主要由细菌、某些病毒和真菌组成。有1000～1150种细菌存在于人体结肠中，每个个体至少有160种［38］。肠道菌群维持宿主内环境平衡，它与多种神经精神疾病的发病相关［39-40］。

100 多年前，有学者提出异常的肠道微生物群可能是包括抑郁和焦虑在内的精神障碍的根源，补充益生菌可以改善这些障碍，但该理论因种种局限性而被忽视［41］。MDD的微生物群-肠-脑轴假说于2011年重新进入公众视野，认为MDD患者的肠道微生物组与中枢神经系统之间存在双向关系，并通过微生物组-肠-脑轴在MDD的病理过程中发挥作用［42］。

越来越多的证据表明MDD与微生物群-肠-脑轴功能障碍之间存在密切关联，尤其是MDD患者的肠道微生物群多样性及丰富度与健康正常人群相比发生了改变［43］。研究表明，相对于健康个体，MDD患者表现出双歧杆菌［44-45］、乳杆菌［45］、厚壁菌门［46-47］和毛螺菌［48］减少，放线菌［46-47］、拟杆菌门［46-49］和变形菌门［46］增加。接受MDD患者粪便微生物群移植的大鼠或小鼠表现出抑郁样行为，这进一步深入了解了微生物群-肠-脑轴在MDD中的作用［50-51］。

肠道菌群、中枢神经系统、肠神经系统通过神经-内分泌-免疫系统连接起来形成的双向交通通路，具有调节胃肠运动、内脏敏感性、脑肠肽分泌、机体对应激的反应性、中枢认知的功能。微生物群-肠-脑轴通过免疫系统激活（例如炎性细胞因子和趋化因子）、神经递质（例如血清素、γ-氨基丁酸和谷氨酸）及其代谢物（短链脂肪酸和关键膳食氨基酸，如色氨酸）的产生来传递信号［52］。这些信号可以影响大脑的结构和功能，从而影响抑郁症的发病机制和治疗反应。

短链脂肪酸能够通过神经激活间接向大脑发出信号，因此可以影响行为［53］。95%的短链脂肪酸由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成。短链脂肪酸的主要来源是肠道中膳食纤维的微生物发酵，无菌动物和抗生素治疗导致短链脂肪酸水平较低这一事实支持了这一观点［50］。短链脂肪酸能够调节神经传递，例如丙酸会增加色氨酸羟化酶的表达，从而减少吲哚胺血清素，影响血清素能神经传递［54］。文献报道，与健康女性相比，抑郁女性的醋酸盐中位数含量较低，异己酸浓度较高［55］。根据贝克抑郁量表评分评估，乙酸、丙酸和异己酸与抑郁严重程度呈负相关。在一项研究中，与健康受试者相比，抑郁症患者的异戊酸水平明显更高［56］。然而，也有研究者发现抑郁症患者和健康对照之间的醋酸盐、丙酸盐、异丁酸盐和丁酸盐没有差异［57］。3项研究的样本量有限或许可以解释这些不一致的结果。而在躁狂症动物模型中，丁酸钠可逆转躁狂症样行为，例如行为过度活跃和抑郁样行为［58］。

免疫介质是肠道菌群和大脑之间的重要中介。细胞因子可以通过迷走神经或通过室周器官从外周向大脑发出信号［53］。在血液中，细菌或来自细菌的片段可以结合脂多糖结合蛋白，然后后者通过sCD14，它可以导致活化B细胞激活的核因子kappa轻链增强子，诱导促炎细胞因子的产生［59］。因此，细菌或小部分细菌的存在可以激活免疫系统，这也会影响大脑。脂多糖结合蛋白、sCD14和活化B细胞的血液水平可以反映该途径的活性。更多的动物实验研究证实也证实了这一点。肠道菌群可以通过炎症反应、下丘脑-垂体-肾上腺轴来影响神经传递，进而影响中枢神经系统的功能［60］。此外，肠神经假说解释了肠道微生物组通过自主神经系统，尤其是迷走神经实现肠道，与中枢神经系统之间的双相通讯［51］。另有一些研究探索了微生物群-肠-脑轴的神经内分泌假说。一项动物研究表明，氨基酸（包括L-苏氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、丝氨酸、酪氨酸和氧化脯氨酸）与改变的粪便微生物群之间存在显著相关性，主要包括普雷沃氏菌属、奥利氏菌属、布劳氏菌属、考拉杆菌属、粪杆菌属和脱硫弧菌属［61］。此外，增加的促炎信号也增加了MDD患者中促炎细菌（例如变形杆菌、异形杆菌、普雷沃氏菌、振荡杆菌、放线菌）的数量，并减少了抗炎细菌（例如厚壁菌门、粪杆菌、毛螺菌科、拟杆菌）的数量［62］。这些发现表明免疫学和肠道微生物群之间存在潜在联系。虽然目前尚未发现MDD与特定菌群之间存在明确的因果关系，但这仍为特定菌群可能与MDD患者神经系统改变相关提供了研究思路。

3 脑影像研究与肠-脑相互作用

近年来，肠-脑相互作用受到越来越多的关注，许多研究结果表明肠道微生物群对大脑发育和功能具有根本影响［63］。目前普遍认为肠道微生物群会影响许多行为因素，并相互影响，包括社会功能、认知、情绪、压力和食物摄入［64-65］。肠道微生物群的改变与多种脑部疾病有关，例如阿尔茨海默病、抑郁症和自闭症［66-67］。

神经影像和测序技术的进步使得探索大脑、肠道和微生物组之间的相互作用变得越来越可行［68］。一项功能性磁共振成像的研究表明，岛状功能连通性与健康年轻参与者的微生物组多样性和结构相关［69］。对婴儿进行的一项研究表明，肠道微生物多样性与多个大脑区域的功能连通性有关［70］。有研究发现肠道微生物谱与健康女性的基于任务的大脑活动、灰质指标以及白质纤维密度有关［71］。此外，有纵向研究表明益生菌给药对健康年轻受试者的静息态功能连接和任务相关大脑活动有显着影响［72］。在精神分裂症患者中，右侧颞上叶皮层、左侧楔叶和右侧颞中叶皮层的区域同质性指数与罗氏菌属的丰度呈负相关［73］。一项双相情感障碍的多组学研究中，研究者对109例未用药双相情感障碍患者和40例健康对照的肠道菌群、血清代谢组和脑功能连接进行了分析，发现双相情感障碍患者肠道菌群组成、功能和代谢途径的改变与肠道菌群产生的神经活性代谢物（泛酸、核黄素、叶酸、吡哆醇、犬尿酸、γ-氨基丁酸和短链脂肪酸）的失调以及海马、杏仁核、颞上回和感觉运动回等神经网络的紊乱有关［74］。

4 总结与展望

在健康和疾病之中，尤其是在MDD之中，微生物群-肠-脑轴这个复杂的双向网络仍涉及诸多尚未完全理解的机制。肠道微生物群对宿主代谢、免疫和大脑结构的多层次影响的具体机制也尚不清楚。这类疾病的发生和发展涉及多个生物系统和层次，如基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、微生物组等。因此，单一层次的分析往往不足以揭示此类疾病的复杂机制并找到合适的生物标志物。多组学整合可以通过统计学和计算生物学方法发现不同层次之间的关联和相互作用，从而构建更完整和精确的疾病模型。这有助于揭示异质性病因疾病的分子网络、信号通路、调控机制和功能效应，为精准医学提供理论基础和实践指导。寻求多组学整合是异质性病因疾病研究的趋势，尤其是神经精神疾病［51］。神经影像是一种重要的数据，它可以反映大脑结构和功能的变化，也可以揭示基因变异对大脑发育和可塑性的影响。通过将神经影像与蛋白质组学、代谢组学等相结合，探索大脑代谢和神经递质系统的异常，已被证明可以在多种神经精神疾病的诊断和分型上提供帮助。

然而，目前多组学整合的方法和应用还存在一些挑战和局限性，如数据质量、标准化、整合策略、统计分析、生物学解释等；也需要考虑不同数据之间的异质性、复杂性和可比性，以及不同疾病之间的异质性、共患性和亚型划分等因素。未来的研究需要发展更有效和灵活的多组学整合方法，从而提高多组学整合在神经精神疾病中的可靠性和实用性；同时，加强神经影像与其他多组学之间的交叉验证和互补利用，以及与临床表现、认知功能、心理干预等方面的关联分析，从而构建更全面和精细的神经精神疾病模型，将为精准诊断和个体化治疗提供更有力的支持。这也将为揭示抑郁症背后的病理机制以及构建针对抑郁症的肠道介导疗法提供一个更加精准的视角。