化疗相关性胃肠道功能紊乱的发病机制

朱晨晨 卢昌恒 陈贵平*

化疗相关性胃肠道功能紊乱（Chemotherapy-induced Gastrointestinal Toxicity，CIGT）是临床肿瘤化疗常见并发症之一，发生率达80%［1］，常表现为食欲减退、恶心呕吐、腹痛腹胀、腹泻便秘等消化道症状，不仅影响患者生活质量，降低患者化疗依从性，还可能导致化疗终止，以致诱发肿瘤复发［2］。本文结合国内外最新文献，综述CIGT 发病机制及治疗方法，为临床合理治疗提供依据。

1 CIGT概述

化疗是肿瘤治疗的重要方法，但存在细胞毒性，会产生免疫下降、消化道反应等一系列副作用，需要患者有良好的身体素质。80%的患者化疗后出现CIGT，表现为食欲下降、恶心呕吐、呃逆、腹痛腹胀、便秘、腹泻等消化系统症状，特别是在应用高致吐性化疗药铂类后［1］。临床上针对这些反应，通常使用多种受体拮抗剂联合治疗，如昂丹司琼、甲氧氯普胺、地塞米松等药。目前为止，尚无能够阻断全部受体单药。这些药物不仅易使患者大便干结，还需注射给药，增加患者的痛苦和经济负担。不少患者即使已经预防性使用化疗辅助用药，仍然会承受CIGT 带来不同程度的痛苦。

化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时杀伤大量正常细胞，尤其是分化更新较快的消化道上皮细胞。发生CIGT 时肠道黏膜呈现持续炎症状态，黏膜屏障功能受损，使肠道微生态发生改变，肠道菌群移位。而肠道微生态改变将进一步加剧肠道免疫功能异常、肠道功能障碍甚至促进肿瘤的复发，形成恶性循环［3］。同时，重复的化疗损伤肠神经系统，改变结肠肌间丛的神经支配、神经纤维密度、神经丛细胞结构，以及抑制性和兴奋性运动神经元群的比例变化，导致化疗后的胃肠道副作用持续存在［4］。

目前尚未制定规范的诊疗方案及国际统一的治疗指南。医务人员正竭力探索各种措施辅助纠正患者化疗后胃肠功能紊乱，以求减轻呕吐腹胀，改善腹泻、便秘等症状，提高患者化疗舒适度，从而保障肿瘤治疗能够顺利完成。

2 胃肠道黏膜炎

胃肠道黏膜炎的定义是消化道内壁黏膜的炎症，表现为结构、功能和免疫学变化。由于进入胃肠道黏膜的途径有限且缺乏可靠的肠道炎症检测方法，胃肠道黏膜炎的发生很难量化。消化系统负责消化食物和吸收营养，特别是存在于小肠绒毛上的各种酶可将有机物质分解成可吸收的分子。肠黏膜炎期间肠绒毛的破坏会减少肠道的吸收表面积，从而导致吸收不良［5］。肠上皮细胞是增殖率较高的组织之一，5-氟尿嘧啶和多柔比星等化疗药通过中断DNA 合成导致肿瘤细胞凋亡，同时靶向攻击原本健康的组织。上皮内的隐窝细胞由于其高增殖潜力，在化疗时易受到DNA 损伤和细胞死亡的影响。抑癌基因和转录因子p53 在调控DNA 损伤诱导的细胞死亡中起重要作用，一旦p53 被激活，信号就会诱导蛋白质PUMA 和p21 的产生，进而发出信号使细胞开始凋亡［6］。随之而来的是化疗引起的胃肠道黏膜炎，其特征是隐窝丧失、绒毛萎缩、更新能力丧失及肠道吸收和屏障功能受损，出现胃肠道相关的副作用。

胃肠道黏膜炎发展过程主要有5 个阶段：起始阶段、诱发炎症阶段、信号放大阶段、溃疡阶段、愈合阶段。通常在启动后，活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和核因子κB 的激活会导致200 个信使的上调，显著的促炎因子是肿瘤坏死因子α、白细胞介素IL-6、IL-1β 以及环氧合酶2。此外，Toll 样受体的激活通过多种信号通路导致NF-κB上调，导致炎性细胞因子的产生和扩增进一步加剧炎症反应。ROS 的产生还介导胃肠道黏膜炎期间炎症小体的激活［7］。这个过程被认为是通过控制白细胞介素IL-1β 和IL-18 的释放而发生的。这种对肠黏膜的快速破坏已被证明会引发一种致胃肠道黏膜炎的细胞因子风暴，从而加剧化疗药物的负面影响。在第四阶段上皮层的溃疡作为胃肠组织损伤和干细胞死亡的最终事件发生。这一事件导致ROS 的释放进一步增加，加剧对黏膜下层的损伤，并促进胃肠道损伤。黏膜溃疡处定植的细菌通过刺激促炎巨噬细胞的浸润和活化进一步诱发炎症，导致胃肠道炎症的恶性循环。

通常胃肠道黏膜炎会被组织修复，但抗肿瘤药物损伤高度增殖性的造血系统，导致全身性贫血和淋巴细胞减少，降低免疫系统正确响应组织损伤的能力。化疗抑制造血功能及免疫功能，减缓溃疡愈合及胃肠道黏膜炎消退。中性粒细胞减少和淋巴细胞减少是化疗相关的特征性，但黏膜炎的初始发作是胃肠道中的局部免疫反应引起［8］。SOUGIANNIS 等［9］黏膜炎模型显示一个相对时间段（化疗后第0～3 天），常驻免疫细胞被激活到黏膜损伤部位。这一系列事件最初可能是由胃肠道中促炎细胞因子的局部释放驱动的，这些细胞因子激活常驻免疫细胞。化疗药如5-FU对骨髓的非特异性靶向作用导致淋巴细胞减少和贫血并不能解释化疗后0～3 天后这种细胞因子反应［10］。这种现象引发了一个问题：改善免疫功能或针对局部炎症反应是否会改善胃肠道黏膜炎的症状和病理结果。因此需要重点研究“促炎”局部环境和“免疫缺陷”全身环境间的差异，并定制药理学干预措施，如补充疗法，以促进全身和局部免疫细胞浸润至肠道发挥改善CIGT 的作用。

3 肠神经系统（ENS）损伤

胃肠功能由ENS 及其中枢神经系统（central nervous system，CNS）连接控制。ENS 嵌入胃肠道内壁，与外在交感神经、副交感神经（迷走神经和骨盆神经）和感觉传入神经元的纤维一起调节胃肠道肌肉的收缩和放松、消化液分泌和营养物质吸收［11］。ENS 可分为两个主要的神经节丛，即肌间神经丛和黏膜下神经丛，由神经节、初级节间纤维束以及投射到包括肌肉细胞在内的许多肠道效应系统的二级和三级纤维、腺体和血管组成。位于外肌层的圆形和纵向肌肉之间的肌间神经丛的功能是支配胃肠道的两个肌肉层运动。而黏膜下丛神经元的主要功能是支配黏膜上皮和黏膜下小动脉，以控制和维持水和电解质平衡、消化液分泌和血管张力。肠神经系统，特别是黏膜下丛，通过其神经元反射通路直接或间接支配和调节肠道屏障功能的各个方面，并在调节肠道微生物群和 Toll 样受体（Toll-likereceptors，TLRs）中发挥关键作用［12］。肠神经元表面表达TLRs，其对肠道微生物群做出反应并影响整个肠道微生物群，改变细菌数量和种类并导致黏膜炎症。ENS 能调节杯状细胞分泌粘蛋白，为非致病菌提供黏附位点，刺激潘氏细胞的胆碱能增加，产生和释放发挥重要抗炎作用的抗菌肽。此外，支配肠黏膜的黏膜下神经元通过促进紧密连接蛋白的表达来维持上皮屏障的完整性。

胃肠道内在神经系统的损伤发生在胃肠道黏膜炎产生后，进一步导致胃肠道功能障碍。化疗药物对ENS 有多种作用机制，氧化应激、直接毒性和炎症已被确定为参与化疗诱导的 ENS 损伤的机制。在奥沙利铂诱导的肠神经病变动物模型中，肠神经保护已被证明有利于减少胃肠功能障碍［13］。尽管不同类别的化疗药物引起的神经毒性差异较大，肠道神经毒性和神经病变在CIGT 的发展中起关键作用。奥沙利铂化疗显著改变结肠肌间丛的神经支配、神经纤维密度、肌间神经丛细胞结构，以及抑制性和兴奋性运动神经元群的比例改变，这可能导致化疗后的长期胃肠道副作用［4］。此外，已发现奥沙利铂与神经细胞保护剂BGP-15 共同治疗可减少肌间神经元损失并改善与奥沙利铂化疗相关的胃肠道功能障碍，突出显示 ENS有希望作为治疗化疗引起的肠神经病和胃肠道疾病的治疗靶点［13］。PINI 等［14］研究证明用顺铂化疗显著减少每个神经节的肌间神经元数量，并提高小鼠胃底中神经元型一氧化氮合酶肌间神经元的比例。顺铂化疗后结肠收缩性降低和消化道转运时间减少与肌间神经元密度的变化有关。COSTA等在［15］2019 年一项研究证明高剂量5-氟尿嘧啶给药可诱导小肠中的肠道神经元损失，并显著增加小肠和结肠不同部位的胶质细胞标志物的表达。最近多项动物研究探索伊立替康对肌间和黏膜下丛神经的影响，表明伊立替康引起整个胃肠道中的肠神经病变［16］。伊立替康治疗后观察到的胆碱能神经支配增加导致肠道分泌和通透性增加，导致CIGT。

4 肠道微生态失调

胃肠上皮不断与黏附的细菌接触，存在一种敏感的平衡，即微生物、免疫细胞和黏膜屏障之间持续交互作用以维持体内胃肠道平衡。这种平衡的破坏，称为肠道微生态失调（intestinal microbiota dysbiosis，IMD），已被证明在难治性腹泻等多种消化系统疾病中起作用［17］。近年来研究表明，化疗后肠道微生态失调是CIGT 发生的重要原因和核心环节。

人体胃肠道微生物，主要为共生、益生和病原微生物三大类，其中主要是细菌，也包括真菌、病毒和噬菌体［18］。化疗药物通过改变胆道排泄、肝肠循环减少及肠道菌群的多样性，破坏肠道微生态平衡［19］。肠道菌群数量和结构发生变化：厚壁菌门、放线菌门细菌明显减少，而变形菌门的细菌数量增加。厚壁菌门多为革兰氏阳性细菌，细胞外膜系统不会造成炎症，具有很强的氨基酸和碳水化合物代谢能力。而放线菌门细菌的次生代谢产物中不乏抗生素样活性物质，这部分细菌的缺失，会导致肠道菌群中其它门细菌数量激增。变形菌门的细菌多为革兰氏阴性细菌，具有复杂多样的外膜以及运输系统，易引起寄主肠道炎症反应。另外该门很多细菌具备代谢药物的生物活性。化疗药物造成的菌群改变，会引起肠道中细菌数量激增、营养和能量代谢停滞、丁酸和乙酸等短链脂肪酸合成减少、药物毒性加重和寄主炎症反应增强［20］。SECOMBE 等［21］研究认为肠道细菌介导的TLR4 信号通路中的细胞因子可作为CIGT 风险和严重程度的预测指标。

最近研究表明，化疗能够改变肠道菌群组成，破坏肠道微生态平衡，肠道菌群反过来也会影响化疗的效果和毒性［22］。有学者研究发现不同类型肿瘤患者在接受化疗后，粪便样品中肠杆菌属和葡萄球菌属细菌显著增多，而乳杆菌属、拟杆菌属、双歧杆菌属和肠球菌属细菌数量明显减少［23］。接受大剂量化疗的非霍奇金淋巴瘤患者，厚壁菌门和放线菌门细菌的相对丰度显著降低，而拟杆菌门和变形菌门细菌丰度显著升高，其中肠球菌属、克雷伯氏菌属等显著升高，而粪球菌属、梭菌属、双歧杆菌属等显著降低。最近一项研究报道，直肠癌患者化疗后细菌多样性显著下降，其中卟啉单胞菌属、消化链球菌属和韦永氏球菌属细菌丰度显著降低；而孪生球菌属，单杆菌和椎体杆菌丰度显著升高［24］。MOTOORI 等［25］研究发现食道癌患者在接受5-氟尿嘧啶、顺铂以及多西他赛联合化疗后肠道乳杆菌属细菌显著减少，而艰难梭菌和肠球菌显著增多。

以上临床研究提示化疗导致的肠道菌群失调主要表现为肠道细菌总数下降，革兰阴性菌增多，革兰阳性菌减少，益生菌被抑制，而潜在致病菌过度增殖。肠道微生态失调导致CIGT 发生主要通过五种途径：①增加炎症程度和氧化应激；②降低肠道通透性；③破坏黏液层的组成；④降低对有害刺激的抵抗力和上皮修复能力；⑤减少免疫效应分子的激活和释放。

5 GIGT治疗

目前CIGT 的治疗缺少特异性方法，以对症处理为主，临床实践中通常使用各种止吐药、皮质类固醇和作用于各种神经递质受体的药物，包括多巴胺能、组胺、毒蕈碱和5-羟色胺能药物。然而这些药物各有副作用，包括中枢神经系统症状（头痛、失眠、头晕、抽搐、共济失调）、心血管症状（心律失常、心力衰竭）、胃肠道症状（便秘、腹泻）、肝肾功能损伤。例如针对CIGT 腹泻症状，目前最常见的治疗药物是μ-阿片类受体激动剂洛哌丁胺，但其会导致腹痛、腹胀、恶心、呕吐、便秘、麻痹性肠梗阻、头晕、皮疹和过敏反应等副作用。一类新型止吐药——阿瑞匹坦，是一种选择性 NK1受体拮抗剂，可抑制细胞色素 P450 同工酶，与其它止吐药物联合给药，可预防高度致吐性抗肿瘤化疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。但其显著的药物相互作用能使化疗药血药浓度升高，导致需要临床上调整化疗的剂量［26］。

近年来，中医中药被用于控制癌症相关的副作用和减少化疗相关毒性，一些中草药和针灸等替代疗法治疗CIGT 效果显著。王娅玲等人的一项研究表明针刺足三里、中脘、内关联合盐酸托司琼缓慢静脉注射能防治肺癌化疗所致CIGT，显著改善胃肠道反应评分和KPS 评分［27］。陶玉华［28］研究表明艾灸百会和中脘联合5-HT 受体拮抗剂在降低顺铂化疗CIGT发生率和严重程度方面优于单独使用5-HT 受体拮抗剂，同时不会引起明显的不良反应。现代研究表明，香砂六君子汤可用于治疗化疗引起恶心、呕吐、腹胀、腹泻。肖辉等人设计了一个系统评价和荟萃分析方案，确定了香沙六君子汤治疗CIGT 引起的恶心和呕吐的有效性［29］。葛根芩连汤，是《伤寒论》中记载的经典中药方剂，广泛用于治疗各种胃肠疾病相关腹泻和炎症症状。近期一项随机对照试验研究中葛根芩连汤提取物表现出显著的抗氧化应激作用，激活Keap1/ Nrf2通路，通过上调紧密连接蛋白和闭合蛋白的表达增强肠屏障功能，显著改善CIGT 导致的腹泻、腹痛症状，同时不影响化疗药的抗癌疗效［30］。

为了研究中药对CIGT 的影响，LV 等进行文献回顾，共发现92 项关于中药治疗CIGT 的临床试验，有3778 名不同类型的癌症患者，研究内容包括化疗方案、处方以及治疗时间［31］。其发现，常用草药是半夏、甘草、茯苓和白术，目的是调理气机，化痰祛湿，健脾护胃。所有报道的试验均是随机开放试验，疗效范围从55.81%～100%不等。有荟萃分析显示，在无双盲设计的研究中，中草药组显著缓解CIGI 毒性症状，包括恶心和呕吐、腹泻、厌食、口腔黏膜炎和腹胀［32］。然而，在双盲设计的研究中，中草药组和对照组在所有胃肠道症状上差异无统计学意义。因此，需要进一步开展设计良好、双盲、大规模的随机对照试验全面评估中草药治疗效果。

6 小结

化疗相关性胃肠道功能紊乱（CIGT）是临床肿瘤化疗常见并发症，发病机制主要是化疗引起的胃肠道黏膜炎，损伤肠神经系统，造成肠道微生态失调，导致胃肠道黏膜炎进一步加重的恶性循环。根据CIGT 发病机理、动物实验和临床试验，中医中药治疗能增强胃肠道免疫功能以减轻黏膜炎，对预防和治疗CIGT 效果显著。发病机制上需进一步研究化疗药对黏膜下丛神经、胃肠道免疫功能和肠屏障功能的影响，对中医药进行更加科学的随机对照临床试验研究，改善胃肠道副作用和化疗治疗结果，提高患者生活质量的新治疗策略。