小肠细菌过度生长的研究现状及进展

章钦霖 吴雪平 潘文胜*

作者单位：310053 浙江中医药大学（章钦霖 吴雪平）310014 浙江省人民医院（潘文胜）

小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）是一种尚未被充分认知的常见胃肠道问题，主要表现为腹胀、便秘、腹泻等症状，具有发生率高、与机体多种系统疾病密切相关等特点。目前临床上关于SIBO 的最佳检测方式、诊断标准、治疗方法等尚未达成明确共识，本综述旨在对SIBO 的检测方式、诊断标准、病因、发病机制、治疗方法等进行阐述，以期促进临床医师对SIBO 的认知及管理。

1 SIBO的定义及诊断

1.1 SIBO 的定义 SIBO 被定义为小肠中大量主要来自结肠的需氧和厌氧细菌定植。SIBO 与多种消化道症状有关，包括但不限于腹胀、腹痛、恶心、便秘和腹泻。

1.2 SIBO 的检测方式及诊断标准 SIBO 最初在上世纪时的检测方法是十二指肠或空肠内抽吸容物的细菌培养和计数，其将小肠抽吸物中的细菌菌落计数＞105CFU/mL 作为诊断标准［1］。然而，关于此诊断标准的界定值存在争议，POSSERUD等［2］发现当基于细菌计数＞105CFU/mL 的诊断标准时，无法区分出肠易激综合征患者和健康受试者的SIBO 阳性率差异，而当适当降低诊断标准的界定值后，这种差异将变得明显。基于在无症状的健康被检者的小肠内容物中很少能检测到高于此标准的细菌，越来越多的人提议将小肠抽吸物中的细菌菌落计数＞103CFU/mL 作为新的诊断金标准［3-4］。然而，十二指肠或空肠内抽吸容物的细菌培养和计数存在着以下几项局限性：①为有创性检测方式；②远端的空肠及回肠内的细菌过度生长可能受限于检测仪器的有效范围而无法被检测出及证实；③操作难度大；④可重复性差，不利于临床上频繁的监测；⑤成本昂贵。

随着无创且相对便宜的呼气试验的普及，葡萄糖氢呼气试验（glucose hydrogen breath test，GHBT）和乳果糖氢呼气试验（lactulose breath test，LBT）被认为是可靠的间接检测工具且已经成为目前临床上诊断SIBO 的主要方法。葡萄糖是一种单糖，易在小肠近端吸收，而乳果糖是一种二糖，不易被肠道吸收。据报道，GHBT 的敏感度和特异度分别为20%～93%和30%～86%，而LBT 的敏感度和特异度为31%～68%和44%～100%［4］。2017 年《胃肠道疾病氢和甲烷呼气试验：北美共识》［3］提出SIBO 的诊断标准为呼气试验中测得的氢气在90 min 内较基线水平升高≥20 ppm。肠道内的产甲烷菌能消耗氢气产生甲烷和微量的硫化氢，故部分患者可出现假阴性氢气呼气结果，因此，在北美共识的基础上，2020 年 “肠道产甲烷菌过度生长（IMO）”的概念进一步被提出，甲烷水平≥10 ppm 可诊断肠道产甲烷菌过度生长。

据一项近期的荟萃分析［5］结果显示，在关于肠易激综合征患者中的SIBO 患病率的研究中，有62%使用了LBT，而GHBT 的使用率仅21%。然而，LBT 的可靠性值得商榷。除了LBT 特异度和敏感度较低之外，乳果糖还被证实可以缩短口-盲转运时间［6］。根据北美共识的定义，呼气试验中90 min 内升高20 ppm 的氢气被认为来自底物与小肠内细菌的反应并可以用于证实SIBO 的存在。然而，YU 等［7］在研究中发现在肠易激综合征患者中平均口-盲转运时间为71 min，证实了在90 min 之前观察到的氢气或甲烷产生来自小肠的假设错误。

最近使用的一种可吞咽胶囊技术能够实时测量胃肠道内的氢气、甲烷、氧气、二氧化碳等气体浓度，且在特异度和敏感度方面表现出优异的性能［8］。此外，一种名为Sa1717 的新型可吞咽胶囊已被开发并用于测试，该胶囊携带智能细菌检测系统，以非侵入性的方式提供小肠内的细菌浓度［9］。新型胶囊技术和细菌代谢组学、核酸扩增技术可能为未来SIBO的检测提供更好的选择。

2 SIBO的病因及发病机制

小肠是由十二指肠、空肠及回肠组成，相对于结肠来说，小肠内的细菌数量几乎可以忽略不计［10］。相对无菌的小肠环境可能和多种防御机制相关，而当这些防御机制出现问题甚至失效时，SIBO 可能就会发生。

2.1 胃肠运动障碍 迁移运动复合体（migratory motor complex，MMC）是胃肠道中一种循环的、反复出现的运动模式，可促进胃窦和十二指肠内的收缩并推动其内容物向远端迁移，MMC 的缺失可促进小肠内细菌的生长繁殖并导致SIBO 的发生。据报道，一系列可引起胃肠道运动障碍的疾病与SIBO 相关：肠易激综合征、糖尿病、硬皮病、甲状腺功能减退、帕金森病等。

2.2 胃酸缺乏 胃酸可以有效抑制胃肠道中的细菌生长定植，当胃酸产生被抑制或胃酸缺乏时，可能会引起SIBO 的发生。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是临床上最常用于抑制胃酸分泌的药物，且广泛用于各种消化系统疾病的治疗。然而，多项关于长期PPI 的使用与SIBO 发生的关系研究，结论相互矛盾，长期PPI 使用者的SIBO 发生风险存在争议。尽管多数研究的观点是长期PPI 的使用会促进SIBO 的发展并增加SIBO 发生的风险［11］。不同于采用甲烷氢呼气试验的测试方式，近期一项研究分别采用了十二指肠抽吸物检测和粪便16S rRNA 测序分析的方式对PPI 使用者和非PPI 使用者的十二指肠和粪便微生物组进行比较分析，但均未发现SIBO 发生率的组间差异，此外，在使用不同种类PPI 的患者间也未观察到差异［12］。2018 年一项纳入19 项研究及7,055例受试者的大型荟萃分析［13］结果显示，SIBO 风险增加与PPI使用存在关联（OR=1.71，95%Cl：1.20～2.43），当按照小肠容物抽吸培养、葡萄糖氢呼气试验、乳果糖呼气试验等不同的检测方式进行亚组分析后，这种关联仍然存在。

2.3 胰腺外分泌功能不全和胆汁分泌不足 胰腺外分泌功能是肠道微生物负荷和多样性的重要决定因素，蛋白水解酶可以破坏和降解肠道内的细菌，胰蛋白酶的减少会阻碍防御素的激活，从而阻碍胰腺的抗菌活性。据最近的一项纳入518例慢性胰腺炎患者的荟萃分析［14］报道，慢性胰腺炎患者中SIBO 患病率为38.6%（95% Cl：25.5～53.5），而胰腺外分泌功能不全与慢性胰腺炎患者中SIBO 增加相关（OR=2.5，95%Cl：1.3～4.8）。胆囊的切除可能会改变胆汁酸和肠道蠕动的稳态或降低胆汁酸抗菌作用，导致增加术后患者消化道细菌增殖的风险。

2.4 解剖异常 正常的胃肠道解剖结构是胃肠道运动和胃酸、胰液、胆汁等消化液分泌的结构基础，回盲瓣的解剖结构还能防止结肠中细菌的上行易位。当发生肠狭窄、肠肿瘤、肠粘连、小肠憩室、胃肠道切除手术、Roux-en-Y 胃旁路手术等导致正常的胃肠道解剖结构发生改变时，SIBO 的发生风险可能会提高。

2.5 免疫缺陷 IgA缺乏症、低丙种球蛋白血症选择性T细胞缺乏症、乳糜泻、获得性免疫缺陷综合征等也被报道与SIBO的发生相关［15］。

3 SIBO的预防与治疗

3.1 调整饮食结构 高FODMAP 饮食（可发酵的寡糖、单糖、二糖和多元醇）与肠道内氢气、甲烷的产气量增加有关，其在小肠与近端大肠中的细菌快速发酵产生相关的气体来诱导管腔扩张，因此会诱发或加重内脏超敏反应或运动反应异常者的一系列消化道症状（如腹胀、胃灼热、恶心等）。HALMOS等［16］研究发现，经过为期3 周的低FODMAP 饮食后，IBS 患者的肠道细菌负荷降低了47%。除IBS 外，低FODMAP 饮食越来越多应用于其它疾病的管理中且观察到功能性消化不良及腹部症状的改善。然而，值得注意的是长期限制FODMAP饮食可能与肠道微生物群的不良改变和天然益生元的减少有关［17］。对于SIBO 治疗的重点应该是争取以肠道微生物群定植平衡为特征的生态共生状态，饮食疗法似乎是SIBO 患者抗生素治疗的有效替代选择之一。

3.2 抗生素治疗 抗生素疗法仍然是SIBO 的主要治疗方式。目前临床上用于SIBO 治疗的抗生素种类繁多，主要包括：利福昔明、甲硝唑、新霉素、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、多西环素和甲氧苄啶-磺胺甲恶唑等。由于临床实际中SIBO的诊断方式及诊断标准差异、小肠具体菌群改变检测困难等原因，SIBO 抗生素疗法的抗生素种类、用量、使用时间等方面尚未达成明确共识。作为SIBO 治疗目前常用的抗生素，利福昔明是一种利福霉素SV 的半合成衍生物，主要通过与细菌DNA-依赖RNA 聚合酶的β 亚单位不可逆结合而抑制细菌RNA 合成，因其具有抗菌谱广、不被胃肠道吸收、保护有益结肠菌群、不良反应小等特点而被广泛用于胃肠道感染和SIBO 的治疗。一项大型荟萃分析评估了利福昔明用于SIBO治疗的有效性和安全性［18］，纳入的研究间异质性较大，总体意向根除率为70.8%（95%CI：61.4～78.2），药物剂量、研究设计和联合治疗为与根除率增加独立相关的3 个协变量。利福昔明的根除率与更高的日剂量有关。

令人担忧的问题是抗生素成功治疗后SIBO 的复发很常见，据报道，利福昔明成功治疗SIBO 后9 个月内的复发率约为44%，其中年龄较大、阑尾切除手术史和长期PPI 使用史可能和SIBO 的复发有关［19］。抗生素轮换疗法和鸡尾酒疗法是SIBO 复发的常用治疗方案。最近法国一项回顾性研究对抗生素轮换疗法进行评估，抗生素轮换疗法相较于单一抗生素疗法对SIBO 表现出更优异的疗效（GHBT 结果转阴率：70.0%VS.50.8%）［20］。

此外，临床医师在SIBO 抗生素疗法的使用中需警惕肠道正常菌群生态平衡的破坏、抗生素耐药、机会性感染、抗生素相关性腹泻及其余不良反应的发生。

3.3 益生菌治疗 益生菌因其对人类健康标志物的调节作用而受到越来越多的关注，用益生菌疗法减轻SIBO 和用有益的细菌填充小肠是另一种治疗选择。益生菌可以抑制细菌易位、增强肠黏膜屏障功能、与病原体竞争以及腔内细菌、肠上皮和免疫系统之间的信号传导等机制作用于人体。一项纳入18 项研究的大型荟萃分析［21］结果显示，使用益生菌的患者总体SIBO 根除率为62.8%（95% Cl：51.5%～72.8%），此外，益生菌虽然在SIBO 根除和胃肠道症状缓解方面有效，但在SIBO 预防方面无效。虽然益生菌被证实可以根除SIBO 并降低小肠氢气浓度，但最近一项研究中发现某些益生菌（如婴儿双歧杆菌）能够增加受试者乳果糖给药后呼出的甲烷浓度，并使LBT 的结果满足产甲烷型SIBO 的诊断标准［22］，因此在进行SIBO 检测的呼气试验时，应注意可能由于近期益生菌用药史所造成的异常呼气结果。此外，有证据表明益生菌在减轻与个体疾病相关的症状方面具有菌株特异度［23］，在选择益生菌时，应考虑特定的菌株、伴随疾病对个体化疗效的影响。

最近一项研究表明，益生菌的使用可能和更高的SIBO 和D-乳酸酸中毒患病率有关，而使用抗生素和停用益生菌后其症状得到明显改善［24］，然而，该研究中所使用的乳酸杆菌和双歧杆菌仅产生 L-乳酸，而未见报道其可产生D-乳酸的生化机制。

3.4 草药治疗 草药疗法在缓解腹胀、腹痛、便秘等多种常见胃肠道症状方面具有一定效果。此前一项研究（n=104）中，比较联合草药疗法和利福昔明对SIBO 患者的疗效，对草药疗法的反应率为46%，而对利福昔明的反应率为34%，差异无统计学意义（P=0.24），但是这证实草药疗法与利福昔明可能在SIBO 治疗中的非劣效性。CIARA 等［25］报道1 例联合使用一种名为“Candex SIBO”的草药与低FODMAP 根除SIBO的IBS 患者，在完成28 d 的疗程后，患者的SIBO 呼气结果转阴，且生活质量评分也明显升高。闵筱辉等［26］研究中也报道舒肝健脾汤在肝硬化患者的SIBO 根除中的作用明显。

3.5 粪便菌群移植（FMT） FMT除了广泛应用于艰难梭菌感染的治疗之外，最近也被证实可以用于SIBO 的治疗并缓解胃肠道症状。XU 等［27］对28 例SIBO 患者连续4 周的FMT 口服胶囊，在治疗后第6 个月时复测乳果糖呼气试验，虽然未给出具体的SIBO 患者LBH 转阴率，但观察到胃肠道症状的明显缓解和总体呼出氢气的明显降低，而甲烷的浓度无明显变化。然而，最近出现了一些FMT 所带来的困扰。当FMT 供体为存在SIBO 时，接受移植的受体可能表现出更严重的胃肠道症状（如腹部不适、腹泻、腹胀和便秘等）。此外，CHANG等报道了1 例为治疗艰难梭菌感染而行FMT 后出现明显的腹胀、疲劳和便秘的症状，且其呼气结果中甲烷浓度明显升高而氢气浓度无明显改变，其供体也被检测出过高的呼气甲烷浓度［28］。为了避免供体存在SIBO 而带来的一系列对受体的不良影响，FMT 治疗前可能需要常规地进行SIBO 检测。

3.6 其它治疗 随着抗生素耐药率的增高，噬菌体疗法逐渐成为一种新兴的极有前途的抗菌替代疗法。然而，目前噬菌体疗法的有限报道大多集中于动物模型当中。LIN 等［29］将富含噬菌体的粪便病毒样颗粒移植到由30 d 高脂饮食诱导的存在SIBO 的小鼠模型当中去，观察到与行粪便菌群移植的小鼠相比，行粪便病毒颗粒移植的小鼠回肠黏膜的细菌密度降低（P＜0.05）。这提示噬菌体疗法可能在SIBO 的治疗中发挥潜在的作用，目前尚需进一步前瞻性研究来证实这一点。