盆腔器官脱垂的发病机制研究进展

赵颖颖 高思依 贾一鑫 李香娟*

作者单位：310053 浙江中医药大学（赵颖颖）311121 杭州师范大学（高思依 贾一鑫）310016 杭州市妇产科医院（李香娟）

盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）是常见的妇科慢性疾病之一，约有50%的女性会受到该疾病的影响［1］，并在不同程度上影响女性的身体心理健康和生活环境的品质。随着人口老龄化，POP 的发病率预计会随之增加。此外，20%患有POP 的女性需要再次手术达30%［2］。POP 的发病机制较为复杂且尚未明确，目前研究认为POP 的发病主要与盆底支持组织结构与功能的异常改变、氧化应激、雌激素变化、去神经支配、基因遗传等方面有关。本文对POP 的发病机制作如下综述。

1 盆底支持组织异常

女性盆底支持组织主要包括盆底神经、肌肉、韧带和筋膜等结缔组织。结缔组织中的主要细胞为韧带成纤维细胞，能分泌大量的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。ECM组成可分为三大类：（1）糖胺聚糖、蛋白聚糖，其能形成水性凝胶状物质，较多其它基质成分被包裹其中；（2）结构蛋白，如胶原蛋白和弹性蛋白，赋予细胞外基质强度和韧性；（3）粘着蛋白：如纤连蛋白和层粘连蛋白，将细胞与基质结合。近年来，关于POP 女性盆底支持组织的研究主要集中在ECM 及其相关蛋白的合成、分解与代谢等方面。

ECM在组织进行修复、重塑和纤维化中起重要作用。ECM的分子组成和结构在不同组织中会有所不同，且在正常组织修复以及各种疾病的进展过程中会发生明显的改变。LIANG等［3］研究表明植入细胞外基质生物支架促进对阴道支持结构的重建，且不会对阴道的整体功能、形态和生化特性产生负面影响。

结构蛋白是ECM 的组成部分之一，主要包括胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖。其不仅维持细胞形状、机械支持和承载性能，且具备防御、保护、营养和修复功能。胶原蛋白是ECM 的主要成分之一，在盆腔支撑中起重要作用。胶原蛋白的合成、分解和代谢与POP 的发病有关。I 型和III 型胶原蛋白是女性盆底支持组织中胶原蛋白的两种主要亚型，其与POP 的发病有关。近来研究报道，POP 女性中I 和III 型胶原的表达明显降低、I/III 型胶原比例降低。

弹性蛋白也是ECM 的主要蛋白质成分，为组织提供弹性。较多研究表明，盆底支持组织中弹性蛋白的代谢改变在POP 发生中起作用。POP 女性组织中的弹性蛋白含量、弹性蛋白酶表达高于非POP 患者。另外，在宫颈延长的POP 女性宫颈组织中弹性蛋白的表达明显增加［4］。POP 女性阴道组织的平均弹性蛋白密度也明显降低［5］。在动物模型方面，脱垂小鼠的弹性蛋白结构发生了变化，以及弹性蛋白的周转不佳，导致受损弹性纤维的积累，从而导致弹性蛋白原沉积异常［6］。有研究表明，将表达弹性蛋白的骨髓间充质干细胞移植入脱垂小鼠中，脱垂小鼠的盆底症状明显得到改善［7］。Fibulin 5（FBLN5）也是一种促使弹性纤维形成的ECM 蛋白，它能维持阴道壁的完整性，表明弹性纤维重构存在缺陷并可能导致POP。FBLN5 的缺乏会导致POP 的发生，其在盆腔器官方面起重要的支持作用。在宫颈延长的POP 女性子宫骶韧带中FBLN5 基因水平随着POP 的严重程度增加而增加［4］。因此认为阴道蛋白酶活性增加和阴道壁弹性纤维异常是POP 发病机制的重要因素。KRISTINA 等［8］研究表明，FBLN5 基因多态性rs2018736 和rs12589592 与POP 相关。而另一项研究表明FBLN5 多态性与POP 的发生无关［9］。在小鼠模型中，FBLN5基因敲除小鼠随着年龄的增长发展成POP［10］。FBLN5 基因与POP 发病是否有关尚存在争议，需进一步明确FBLN5 基因多态性与POP 基因易感性之间是否有潜在关联。

2 氧化应激（Oxidative Stress，OS）

OS 是一种纤维代谢紊乱机制。近年来，OS 在POP 发病机制中的作用已引起广泛关注。OS 干扰胶原蛋白和弹性蛋白的合成、分解、稳态及代谢，削弱了盆腔肌肉、筋膜和韧带的完整性和抵抗力，从而导致POP 的发生发展。研究发现，POP 女性的韧带中8-羟基鸟苷（8-OHdG）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）表达升高［11-12］，谷胱甘肽过氧化物酶1（GPx1）表达降低［13］，证明POP 女性中盆底支持韧带的氧化损伤增加，抗氧化下降，推测OS 与POP 发病有关。HONG 等［14］研究发现GPx1 能减少子宫骶韧带成纤维细胞凋亡，减少氧化损伤，改善ECM 重塑，这与POP 的发病机制有关。LI 等［15］发现机械应变通过激活磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶（PI3K）/Akt 信号传导激活OS，导致GPx1 和锰超氧化物歧化酶的表达下调，导致细胞内活性氧的积累，促进细胞凋亡和衰老，减少I 型胶原的产生，导致骨盆支撑的松弛和功能障碍，从而导致POP 的发生。

3 雌激素变化

雌激素变化也是盆底支持组织改变的一个重要影响因素，雌激素变化及其相关受体在POP 的发生发展中起重要的影响作用。绝经后雌激素缺乏可能导致盆底支持组织改变及各种盆底功能障碍症状。雌激素通过下调基质金属蛋白酶和增加胱抑素C 的表达［16］，在结缔组织胶原和弹性蛋白代谢中发挥重要作用，用雌激素治疗POP 能预防POP 严重程度加重和改善POP 症状的预后［17］。关于雌激素水平变化及其相关受体在POP 中的作用尚未明确，有待进一步研究以确定雌激素水平及其受体表达的变化是否能导致POP 的发生。

雌激素能促进胶原蛋白含量的增加和成纤维细胞的增殖来抑制POP 的进展。研究表明，局部使用雌激素治疗后，使POP 女性阴道组织再生，也可以改善阴道健康以及组织愈合过程，性生活和生活质量也得到显著改善［18］。一项研究表明POP 程度越严重，雌激素水平越低，表明雌激素对POP 的严重程度和进展具有潜在作用［19］。近来研究表明，POP 女性中的雌激素受体α 表达明显降低，雌激素受体基因（ESR2）基因表达下降，雌激素受体α 基因多态性与晚期POP 风险增加有关［20］。但雌激素水平变化及其相关受体是如何作用于盆底结缔组织的，还需要深入研究以明确其相关性。

4 去神经支配

盆底组织富含神经纤维，主要有交感神经、副交感神经和躯体神经。骨盆区域的神经支配很复杂，其中躯体神经的感觉神经和运动神经经阴部神经支配盆底组织，对盆腔器官功能至关重要。盆底肌肉群失去神经支配和随之而来的肌肉功能障碍可能导致POP。近年来，POP 的神经系统损伤机制成为了研究新方向及新热点。发生盆底神经损伤后，盆底支持组织的正常功能受到影响，导致盆底功能障碍。许多研究表明，盆底支持组织中神经纤维、神经递质及其受体、神经生长因子的变化导致盆底神经损伤，肌肉功能受损，盆底支持组织薄弱松弛，促使POP 的发生。

患有POP 的女性阴道上皮的神经支配显著更低。POP 女性的肛提肌和肛门外括约肌存在神经损伤后的失神经支配。神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）和血管活性肠肽（Vasoactive intestinal peptide，VIP）是神经损伤的两种标记物。NPY 和VIP 在盆腔器官功能的神经支配中起重要作用。POP 女性盆底支持韧带和阴道前壁组织在NPY 表达降低［21］。此外，女性阴道上皮VIP 神经支配减少也与POP 严重程度相关［22］。JIN 等［23］研究发现，POP 女性阴道前壁组织中神经生长因子（Nerve growth factor，NGF）及其受体p75NTR 和酪氨酸激酶（TrkA）的表达降低及两种受体的比例变化可能与POP 的发生发展有关。近年来有研究发现，蛋白质表达变化也会引起神经改变。王静怡等［24］研究发现POP 组中半凝乳素-1 和亲环素A 表达水平下调，诱导神经损伤，使盆底组织失神经支配，进而推测神经损伤与POP 发病有关。这些证据均表明盆底支持组织的失神经支配能导致POP 的发生。

5 基因遗传

近年来，POP 是否具有基因遗传性及分子机制是国内外研究的热点。从分娩后12 年和20 年的POP 风险预测模型发现，最重要的影响因素是分娩，POP 的家族史位居第2［25］。另有研究表明，如父母患有POP，其子女发生POP 的相对风险是其2～3 倍，且晚期POP 患者的姐妹患有POP 疾病的风险则高出5 倍［26］。虽然POP 具有遗传易感性，但POP 的发生发展与哪些易感基因有关及其具体分子机制如何尚未明确，且是否能通过干预易感基因从而达到早期预防、早期治疗的诊治目的，仍是盆底医学所面临的难题，亟需进一步解决。

关于基因多态性的研究，现有的证据证明雌激素受体1（ESR1）rs222848、FBLN5 rs12589592、孕酮受体（PGR）rs484389 以及 I 型胶原基因α1（COL1A1）rs1800012 与POP的遗传易感性显著相关［9］。而COL1A1 rs1800012 、Ill型胶原蛋白α1（COL3A1）rs1800255 、18 型胶原基因α1（COL18A1）rs2236479 和赖氨酰氧化酶样蛋白4（LOXL4）rs2862296 与POP 发生无显著相关性［27］。在基因表达调控方面，现研究主要聚焦于甲基化及miRNA 等介导的基因调控方面。ZHANG等［28］研究表明与对照组相比，POP 组子宫骶韧带中存在3，723 个差异甲基化CpG 位点，推断DNA 甲基化与POP 发病的表观遗传机制有关。YIN 等［29］通过研究发现miR-19-3p通过靶向调节胰岛素样生长因子-1（IGF-1）表达影响I 型胶原蛋白的合成，也通过 AKT/mTOR/p70S6K 通路可以促使POP 的发生，指出miR-19-3p 可能是POP 早期诊断和预防的潜在靶点。抑制miR-138 的骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC）移植可通过FBLN5 /白介素1β（IL-1β）/弹性蛋白途径缓解POP［30］。抑制miR-29a-3p 的BMSC 通过抑制弹性蛋白也能缓解POP［31］，进一步表明miR-29a-3p、miR-138 可能是治疗POP 的潜在治疗靶点。

综上所述，虽然POP 不会危害及生命，但会让女性的生活质量下降。由于人们对身体心理健康与生活品质需求不断提高，越来越多的女性也重视POP 的防治。随着当今科学研究技术的不断发展与进步，能从不同方面对POP 发病机制进行深入探讨及研究，为该疾病的诊治提供科学依据和治疗靶点，提高有效治愈率，降低发病率。