狭义生物反馈和广义针灸康复反馈疗法的研究近况及展望

卢君艳，吴巧云，何榕，周礼红，蔡灿煌，蒋松鹤

1.温州医科大学附属第二医院育英儿童医院 康复医学中心，浙江 温州 325027；2.温州医科大学国际针灸康复研究所 整合优化医学研究中心，浙江 温州 325027

反馈技术是将控制系统的输出信号以某种方式返输回控制系统以调节控制系统的方法，常用于工程和电子技术方面[1]。生物反馈（bio-feedback,BF）指应用电子设备将人们通常情况下感知不到的生理活动和变化（肌电、血压等）转变成可以被人感知的视、听信号，然后通过意识调控这些活动。一般认为生物反馈疗法（bio-feedback therapy,BFT）的原理主要是自我调节，包括神经调节、体液调节和器官组织的自我调节等三种方式[2]。BF主要通过视觉或听觉信号刺激，通过主观意识达到自我调节作用。与此类似，虚拟现实（virtual reality,VR）技术[3]以沉浸式、交互性、构想性、智能性为基本特征的高端人机接口，通过视觉、听觉、触觉和味觉等多种感觉通道的实时模拟和实时交叉与虚拟环境物体进行交互作用和相互影响，也在康复治疗中起到运动训练、功能改善等自我训练调节作用，从其治疗形式到作用机制可扩充归属于BF范畴。此外，刺激方式与此相异的针灸疗法是以金属针刺入机体通过物理性刺激诱导信号转导[4]，对神经-内分泌-免疫微环境进行多元反馈的非自主意识性的功能调节。后两种物理性刺激治疗方法尽管刺激方式不同，但与狭义BFT一样，其机制也都离不开神经调节、体液调节和器官组织的自我调节。笔者就BFT、VR康复和针灸疗法在神经调节、体液调节和器官组织的自我调节三个方面机制异同进行综合分析。

1 BFT

反馈首先是控制论中的术语。1868年MAXWELL[1]首次提出反馈理论，此后，反馈概念随着通讯技术的发展而广为传播。1948年，WEINER[5]将反馈概念提升到一个新高度，即反馈由机械系统、技术系统推广到生物系统、社会系统，加深了人们对自身调节的研究。至1960年代，西方国家开始探索应用BFT的自身调节功能作用来治疗疾病，人们认识到在接受信息的时候改变对信息的反应能提高人体功能的调节能力，促进内环境新的稳定。BFT借助电子仪器采集人体的生理变化过程（如肌电、皮温、心率、血压、脑电波等生理指标），然后把采集到的生理变化信息转变为视觉、听觉等方式反馈给患者，患者再进行自我控制和调节自身各种非自愿变化的生理活动，从而起到治疗许多慢性疾病和运动功能障碍的作用[2]。

BFT治疗过程经历3个阶段：①BFT仪器引出特殊信息，并及时地给予强化刺激；②反复训练患者，建立技术性条件反射[6]；③脱离仪器的条件下自行训练直至患者能随意控制特定的身体反应[7]。BFT被认为是在躯体与大脑之间建立新的反馈环以帮助自我调节，提高机体的稳定性[8]。一般认为BFT的原理包括神经调节、体液调节和器官组织的自我调节等方式。

1.1 BFT的神经调节作用 BFT神经调节被认为是基于操作条件反射学习原理，即通过多次试验和行为调整控制某些生物信号以获得更频繁的强化反馈，进而来调节大脑的活动[9]。

通过脑电BFT训练，大脑的特定部位会不断地实时反馈信息，这些特定的信息会以视觉或听觉等形式反馈给患者，并对这些反馈进行训练强化，从而达到治疗效果。其在癫痫、多动症、精神分裂症、耳鸣等方面有较多应用[10]。此外，BFT可以作用于自主神经系统，如减少自主神经系统的激活，增加副交感神经的兴奋性，来治疗慢性心力衰竭与高血压疾病[11]。

肌电BFT可将人们正常意识不到的肌肉组织生物电活动放大、转换为可以被人们感觉到的视、听等讯号，并形成反馈，大大提高了患者的主动参与性，具有一定的“奖惩效应”[12]。皮肤电反应（galvanic skin response, GSR）、皮肤电活动（electrical derma activity, EDA）或皮肤电导是外周交感神经活动的指标，反映汗腺功能。有研究明确皮层神经兴奋性（慢皮层电位）和周围交感神经觉醒（以GSR活动为指标）的脑电图（electroencephalogram,EEG）指数之间的反比关系，并由此建立了用于癫痫管理的肌电BFT[13]。KAYABINAR等[14]在此基础上，验证了BFT可以通过控制外周自主神经张力（以GSR活动为指标）的变化以控制癫痫发作的可能性。此外还有一些证据支持神经生物反馈疗法在治疗一些心理和神经疾病，如注意缺陷多动障碍[15]、慢性疼痛和创伤性脑损伤（traumatic brain injury,TBI）[16]方面的疗效和优势。

1.2 BFT的体液调节作用 体液调节是指机体的组织细胞分泌的特殊化学物质（通常是各种激素），通过体液途径到达并作用于靶细胞上的相应受体，从而调节靶细胞生理活动的调节方式，包括远距分泌调节、旁分泌调节和自分泌调节。远距分泌调节通过血液循环作用于全身各处的靶细胞发挥调节作用；旁分泌调节通过化学物质直接进入周围的组织液到达邻近的细胞后发挥生理作用；还有些细胞分泌的激素或化学物质在局部扩散，又反馈作用于该细胞本身，称为自分泌调节[17]。与神经调节相比，体液调节的特点是作用广泛、缓慢、持久，它对自身稳态的维持和调节人体新陈代谢、生长发育、生殖等方面起着十分重要的作用。例如通过心率变异性（heart rate variability, HRV）调控心率时，发现提高振幅心率振荡（increase heart rate oscillations, Osc+）的练习减少了血浆Aβ42 和Aβ40水平，而每天减少心率振荡（decrease heart rate oscillations, Osc-）的练习则提高了血浆Aβ42和Aβ40水平。通过心率变异生物反馈的慢节奏呼吸可能是降低血浆Aβ水平的一种低成本和低风险的方法。干预措施对血浆Aβ水平的影响不仅见于老年人，也见于年轻的成年人[18]。

1.3 BFT和器官组织的自身调节作用 自身调节是指某些细胞或组织器官不依赖神经调节和体液调节，而是通过自身特性对内环境变化产生特定适应性反应的过程。自身调节的特点是：调节作用的范围较小、强度弱，且灵敏度较低，调节常局限于某些器官或组织细胞内，但对于该器官或组织细胞生理活动的功能调节仍然具有一定的意义。实际上，更多的器官组织的自我修复可能离不开神经调节和体液调节的共同作用。心肌慢力反应（slow force response, SFR）是指在外部机械刺激（如持续拉伸）的作用下，心肌收缩力发生缓慢变化。心脏做功时，心肌内SFR现象揭示了心脏功能自身调节的重要机制，适用于正常和病理的心脏，特别是严重的电和（或）机械非同步化的心脏[19]。

皮肤及血管组织的研究也颇具成效。银屑病被描述为一种生长过快或表皮增生性的疾病[20]，有丝分裂中的细胞数量是正常表皮细胞的50倍[21]，患者常常因血管不能正常收缩而无法限制热量散失，导致患者不断抱怨感到冷。BENOIT等[22]发现可以通过BFT来自愿控制皮肤温度，表明BFT可能是治疗银屑病的有益方法。研究还发现BFT通过降低银屑病组织的皮肤温度进一步抑制了其细胞增殖率。相同的原理也适用于雷诺病患者，美国国立卫生研究院进行的一项研究显示20例雷诺现象患者经BFT后，除1例失败外，余19例均能制止雷诺现象发作[23]。

BFT的上述三种调节方式有各自的特点，但又密切联系、相互配合，维持内环境的稳态，有利于机体生理活动的正常进行。

2 VR康复

VR康复是利用以计算机技术为主，结合三维图形技术、多媒体技术、仿真技术、显示技术等多种技术生成一个逼真的多种感官体验的虚拟环境，并提供多模式反馈以增强功能恢复。VR具有三个关键特征：沉浸性、交互性和构想性。VR康复能够创建传统实践中不安全、难以实现或过于昂贵的练习[3]，并利用视觉、触觉、听觉、运动觉等给患者提供丰富的反馈信息，多感官刺激和挑战性水平的使用激励了患者[24]，使患者完成运动的次数高于单纯的无虚拟现实的运动次数[25]。目前，VR已被广泛应用于康复医学的各个领域，如脑卒中、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、脊髓损伤、腰痛等患者的上肢功能[26-27]、步行能力[28-29]、平衡能力[30]、认知功能[31]、疼痛[32]、情绪[33]、日常生活活动[34]等方面。VR提供多通道的反馈信息对身体功能的改善机制，在神经调节、体液调节、器官水平等方面均有所表现。

2.1 VR康复的神经调节作用 脑卒中导致脑细胞的损伤和死亡，神经元之间的连接丢失，树突棘不稳定，其邻近区域周围皮质以及患侧和对侧连接的皮质区域的神经元兴奋性降低，从而出现神经功能障碍[35]。脑卒中丧失功能的恢复是基于皮质重组和大脑的可塑性[36]。有研究[37]认为VR康复干预对卒中患者神经可塑性的影响的主要神经机制可能有：①大脑半球间平衡改善，瘫痪肢体运动期间的激活从对侧转移到患侧初级感觉运动皮质（primary sensorimotor cortex, SM1）；②不同功能区之间的连通性增强；③患肢肌肉的皮质表示图增加；④神经可塑性的改善与改善的行为结果相关；⑤额叶皮质区域的激活增加；⑥镜像神经元系统可能参与了VR干预过程。亚急性卒中患者的运动预期障碍可表现为肌电反应时的延迟和大脑半球准备时间的增加。CHEN等[38]发现VR干预后，亚急性卒中患者肌电反应时间明显缩短，事件相关电位的关联性负变的潜伏期和波幅减少，改善了运动预期的认知神经过程和减少了对侧半球的过度代偿性激活。MEKBIB等[27]发现VR干预后中风患者的上肢功能改善，静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）显示大脑中上肢康复所需的镜像神经元区域的神经活动显著增加；该研究者又发现在健康人中基于rs-fMRI数据的体素功能连接（functional connectivity, FC）分析显示出广泛的双侧FC模式，与占主导地位的半球初级运动皮层（primary motor cortex, M1）相关，而脑卒中患者的FC模式显示了与同侧M1种子的半球内关联，并且在双侧镜像VR干预后，这种关联在对侧半球变得可见，提示可以增强皮层重组，改善运动功能[39]。NATH等[40]用VR干预慢性卒中患者，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）结果显示中央前回和中央后回的感觉运动皮层偏侧化指数增加。弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）显示中央前回的FA不对称性减少，中央后回的部分各向异性（fractional anisotropy, FA）不对称度减少，Fugl-Meyer评定（手功能）、Barthel指数、Brunnstrom分期和Addenbrooke's认知检查均得到改善。许多创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）患者具有持续的认知缺陷，包括注意力和工作记忆下降[28]。GIMBEL等[41]将VR训练应用于TBI患者，治疗4周后，工作记忆活动表现出较少的全局激活，活动区域仅在双侧额中皮质、额中后回和缘上回，认为工作记忆的成功认知康复可能与大脑网络效率的提高有关，这可以通过认知过程中大脑活动的激活减少来证明。

PD是一种以静止性震颤、运动迟缓为主要运动特征的神经退行性疾病，其主要病理特征表现为黑质-纹状体通路多巴胺（dopamine, DA）能神经元的丢失以及路易小体（Lewy body, LBs）的形成。PD的发病机制较为复杂，与遗传、年龄及环境等因素相关[42]。有研究认为僵直少动型PD患者的发病机制主要涉及苍白球神经通路、纹状体-丘脑-皮质环路，除此之外，丘脑底核、苍白球、黑质、壳核、尾状核、杏仁核等核团以及小脑、颞叶、顶叶、枕叶、后扣带回区域的结构和功能连接也发生了改变[43]。OSSMY等[44]利用一种新型的VR训练工具，该工具利用一只手的自主控制，并提供实时的基于运动的操纵感觉反馈，就好像另一只手在运动，对偏侧帕金森综合征伴有严重的单侧上肢功能障碍患者的健侧上肢进行强化VR训练，使患者同时接受感觉反馈，产生对患侧肢体的控制错觉。fMRI结果显示VR训练使前额叶皮层的激活增强和静息状态功能连接的广泛增加，从而改善了患侧上肢的功能。DROBY等[45]对18例PD患者进行了6周虚拟现实训练后，rs-fMRI显示感觉运动网络的补充运动区和右中央前回以及小脑网络内的右额中回的功能联接水平影响较大。HAJEBRAHIMI等[46]通过VR训练干预PD患者后，rsfMRI显示楔前叶区域的活动增加，并可能通过影响大脑功能连接，对患者的认知功能和运动症状产生有益影响。

VR对脊髓损伤患者的各方面功能亦有改善作用，如上肢功能[26]、步态和平衡能力[29]、神经源性疼痛[32]等。TRAN等[32]用EEG观察VR训练对脊髓损伤患者的神经性疼痛的影响，结果发现额叶区域的δ活动增加，θ活动减少。

2.2 VR康复的体液调节作用 VR在涉及体液调节作用机制方面的研究较少。HUANG等[47]探讨使用沉浸式VR系统进行运动控制训练对脑卒中患者上肢运动功能、信息传递、氧化应激和神经可塑性的影响，结果发现白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）水平显著降低，上肢功能改善。疼痛应激下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA）引起皮质醇分泌增加，皮质醇被认为是疼痛应激的生物标志物。徐怡等[48]应用VR缓解痉挛型脑瘫患儿治疗中的疼痛，结果发现VR有助于降低唾液皮质醇水平，缓解疼痛应激。NAMBI等[49]利用VR训练治疗腰痛患者，结果促肾上腺皮质激素（adrenocortical hormone, ACTH）、皮质醇（cortisol, COR）、催乳素（prolactin, PRL）、生长激素（growth hormone, GH）和儿茶酚胺（catecholamine,CA）在血清中的水平都发生了改善。NAMBI等[50]观察了VR训练对慢性腰痛足球运动员的影响，结果发现葡萄糖、胰岛素、GH、PRL、ACTH和COR等指标均有显著变化。

2.3 VR康复和器官组织的自我调节作用 VR可用于改善患者的肺功能。有研究利用VR对新冠肺炎后遗症患者进行康复训练，结果显示其能改善患者的肺功能，改善呼吸困难，并提高运动能力，减少焦虑和抑郁状态[51]。XIE等[52]应用VR训练60例稳定期慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases, COPD）患者，研究结果表明应用VR可提高患者的康复观念，增强训练效果。VR训练辅助的肺康复计划是COPD患者改善身体适应性的有益干预措施[53]。VR和视频游戏可作为心血管疾病患者体能训练的补充工具，交互式VR使用运动游戏可促进心率、疲劳感知、体力活动、减少心血管疾病患者的疼痛[54]，VR可增强心血管疾病康复计划的动机和依从性[55-56]。GULICK等[57]应用VR步行训练，提高了心脏病患者6 分钟步行试验的能力，改善了心功能，降低发病率和病死率。ALVES DA CRUZ等[58]分析了基于VR的运动游戏治疗对心脏康复患者急性血液动力学的影响，结果发现心率、血压、呼吸和血氧饱和度的变化与传统的有氧运动相比更大，提示VR训练使患者产生了更大的努力强度。

3 多元反馈的针灸疗法

针灸临床实践和实验研究表明，针刺和灸法均能对腧穴进行多种方式的刺激而产生多种治疗效应。从治疗选穴（刺激点）和针灸刺激的浅深层次等多个角度，显示针灸具有多重传入途径的反馈调节作用[4]。

3.1 针灸的神经调节作用 本课题组之前的研究[59]表明，电针作用于大鼠“足三里”和“昆仑”穴可促进腰5 脊神经结扎（spinal nerve ligation, SNL）大鼠脊髓背角神经元纤维和树突的生长，抑制突触的异常重构，达到缓解神经病理性疼痛的作用。电针也可通过调节小胶质细胞的活化抑制脊髓背角胶状质（substantia gelatinosa, SG）神经元自发性兴奋性突触后电流（spontaneous excitatory postsynaptic currents, sEPSC），主要表现为经电针治疗后，SNL大鼠sEPSC频率降低，sEPSC发放时间间隔累计分布曲线右移[60]。针灸可显著促进面神经损伤后的功能障碍恢复。在面神经损伤模型中，针刺兔子“翳风”“颊车”“四白”“地仓”“阳白”“颧髎”“合谷”等穴可促进已损伤周围面神经的再生，抑制神经元凋亡，减少外周炎症反应，从而恢复面部肌肉功能[61]。脊髓损伤后，电针可以保护受损神经元，减少神经胶质瘢痕的形成，改善轴突再生，并促进运动终板的恢复，减少肌肉萎缩，恢复脊髓损伤后的运动功能[62]。针灸也可通过使破坏的神经元和网络兴奋性正常化（如通过增强抑制系统来减弱大脑中的兴奋系统降低过度兴奋的神经元活动）来发挥其抗癫痫作用[63]。

3.2 针灸的体液调节作用 针灸治疗神经性疼痛的机制主要与其调节受体及离子通道、抑制蛋白激酶和神经胶质细胞的活化及激活下行疼痛控制系统等有关[64]，而体液调节在其中起着至关重要的作用。许多先前的研究表明，小胶质细胞的激活是神经性疼痛产生和持续的关键因素[64-65]。三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）是一种参与调节脊髓创伤信息的递质。周围神经损伤后，受损的组织细胞和感觉神经末梢可释放大量ATP。研究表明，ATP激活小胶质细胞，诱导小胶质细胞聚集和增殖，并促进多种促炎因子和神经活性物质的释放[66]。促炎因子和神经活性物质的释放可导致兴奋性突触传递增强和背角神经元过度活跃（中枢敏化）。P2X嘌呤能受体7（P2X7 receptor, P2X7R）是一种在小胶质细胞上表达的嘌呤能受体，本课题组之前的研究[67]表明P2X7R在周围神经损伤大鼠中表达增加。电针可能通过抑制小胶质细胞中P2X7R的活性来抑制p38 MAPK的磷酸化，从而减少炎性因子的释放并抑制神经元的异常突触重塑。中脑和脑干的下行疼痛控制系统调节脊髓中伤害性信息的处理。下行疼痛控制系统的镇痛作用依赖于内源性γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid, GABA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）及去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）等。GABA是一种重要的抑制性神经递质，电针可通过调节SNL大鼠脊髓中GABA受体的蛋白表达来改善神经性疼痛[68]。5-HT及其受体是调节疼痛的关键物质，2 Hz频率的电针治疗显著增加了脊髓中5-HT受体的表达，鞘内注射5-HT受体拮抗剂或激动剂分别逆转或模拟了电针的镇痛作用[69]。电针也可通过激活局部交感神经NE能信号缓解膝关节骨关节炎大鼠的疼痛症状[70]。

3.3 针灸和器官组织的自我调节作用 针灸在器官组织的自我调节方面也起到一定的作用。研究表明电针可促进脓毒血症大鼠迷走神经活动，预防高乳酸血症的发生，减轻左心室射血分数下降程度，抑制全身炎症反应，减少脓毒血症大鼠心脏组织病理改变；此外，电针的心脏保护和抗炎作用在迷走神经切断术的大鼠中部分或完全被阻止，表明电针的心脏保护作用是通过迷走神经介导的[71]。在腹腔注射环磷酰胺引起的间质性膀胱炎大鼠中，电针治疗可缓解大鼠膀胱疼痛，改善尿动力学，其机制可能与P2X嘌呤能受体3（P2X3 receptor, P2X3R）及辣椒素受体1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）表达的下调以及对膀胱信号异常输入的进一步抑制有关[72]。结肠吻合术后的并发症是术后身体机能恢复的主要障碍。电针刺激“足三里”穴可显著降低大鼠术后胃残余率，增加小肠的推进力和平滑肌的收缩张力，改善大鼠结肠吻合术后胃肠蠕动，缓解肠道炎症和疼痛[73]。有研究表明，接受4周经皮电针刺激的餐后窘迫综合征患者初始饱腹感和最大耐受量均有所改善，其机制可能是通过迷走神经传出通路下调十二指肠球黏膜IL-6的表达，从而改善胃调节和消化不良症状[74]。针灸对肺功能也有一定的改善作用。在由母体限食诱导宫内生长受限的新生大鼠中，电针治疗可促进肺发育不良大鼠体质量的增长，同时促进肺动力顺应性的改善，降低吸气峰值流量和吸气阻力，肺泡数量增加，肺泡面积和肺泡间隔厚度减少，肺泡破裂融合改善，从而发挥其保护肺功能的作用[75]。

4 展望

上述三种物理性刺激治疗方法尽管刺激方式不尽相同，但其机制都离不开神经调节、体液调节和器官组织的自我调节。狭义BFT原本是应用电子设备将肌电、心率、血压等机体信息转变为视、听信号，通过意识进行调控；VR通过视觉、听觉等多种感觉通道的实时模拟和实时交叉与虚拟环境物体进行交互作用和相互影响，在康复治疗中起到趣味性自主意识下的加强训练调节作用，可谓BFT的延伸和提升；针灸疗法则通过物理性刺激诱导信号转导，对神经-内分泌-免疫微环境进行多元反馈的非自主意识性的功能调节。本课题组长期的临床观察和系列研究表明，狭义BFT或VR通过主动训练方式进行自我双向良性调节，针灸通过被动刺激方式进行自我双向良性调节，其单一使用均有某些局限性，结合应用则在康复进程中起到显著的主被动协同作用。