青少年特发性脊柱侧凸症发病机制的研究进展*1

汪 飞 佘瑞涛 蔡其锐 林远方(通信作者)

( 深圳市中医院, 广东 深圳 518034 )

青少年特发性脊柱侧凸(adolescent idiopathic scoliosis,AIS)是一种结构性的、横向的、旋转的三维脊柱畸形,发生在青春期或青春期前后,其中除先天性及综合性以外引起的脊柱侧弯类型称为特发性脊柱侧凸[1-2]。 根据特发性脊柱侧凸的自然病程,脊柱侧凸率在青春期生长突增期发展最为迅速[3],目前AIS 在10 -16 岁健康人群中发生率为13%[1],对于＜10°轻微脊柱侧凸患者,无明显性别差异,但女性发展为更严重侧弯的可能性要高5 - 10 倍[4]。AIS 患者在骨骼发育成熟后,其侧弯程度仍可能进一步增加,严重者导致疼痛、身体畸形、心肺功能受损等[2]。 目前在治疗上包括保守治疗和手术治疗,其中保守治疗包括支具、推拿、物理治疗、生物反馈、运动疗法等,治疗的主要目的是防止侧凸的进展,而非纠正侧凸[5]。 本文以期为青少年特发性脊柱侧凸症患者临床研究提供理论指导和依据,将对青少年特发性脊柱侧凸症的发病机制进行相关讨论,综述如下。

1 遗传相关学说

目前对于遗传导致的AIS 是临床热门研究,已有大量研究报告,通常认为AIS 的发病是多基因单个或共同作用于脊柱,其中基因遗传或变异可以作用于脊柱骨质、软组织、生物力学等多方面。

1.1 遗传因素

通过基因富集分析,发现AIS 是一种复杂多基因疾病,具有多种表达和外显率,与单基因疾病不同,其发病机制可能涉及多个基因复杂的相互作用[6]。 Carry[7]对8 对同卵双胞胎分析全基因甲基化程度,发现28 个差异甲基化区域与脊柱曲线严重程度具有一致的关联,基于骨骼中甲基化一致性的区域优先级确定了骨骼形成与重塑、能量稳态、WNT信号传导等相关的启动子区域,ESR1 调节区的DNA甲基化水平对特发性脊柱侧凸患者的肌肉组织定位具有特异性,ESR1 T -DMR2 CpGs 甲基化差异影响椎旁深部肌肉,与脊柱侧凸的严重程度有关[8]。 研究者[9]以斑马鱼为研究对象,发现多个与脊柱侧弯相关的基因,主要参与骨骼发育、纤毛发生和免疫反应等3 个生物过程。 在对4 317 名中国AIS 患者的全基因组关联研究,发现Lbx1、Pax3 和Tbx1 等都是与骨骼肌发育相关的易感基因,影响骨骼发育[10]。日本一项研究[11]发现,BOC 基因表达与骨矿物质含量呈正相关,SEC16B 的表达与AIS 患者侧弯严重程度呈负相关,两者均对AIS 患者脊柱骨骼产生影响。胚胎期缺失ADGRG6 基因会导致脊柱的部分细微结构或生物力学发生变化,从而使脊柱骨骼在快速生长期的脊柱侧凸易感性增加[10]。 Luo[12]等发现Tent5a 是AIS 的易感基因,通过维持肌细胞生成素的稳定性来抑制I 型肌纤维的成熟。 AIS 患者间充质干细胞具有成软骨分化作用,而Ras 同源基因家族成员A (RHOA) 基因能够调控脊柱软骨[13]。CREB 信号缺失也会导致脊柱间软骨和致密结缔组织异常,影响脊柱整体生物力学[14]。 一项针对法裔加拿大人和英国人的靶向或全外显子组测序发现,POC5 基因是一种与AIS 密切相关的纤毛基因,纤毛作为一种动态的机械感觉细胞器,正常成骨细胞会根据施加的机械刺激的强度和持续时间来改变纤毛的长度,而AIS 患者成骨细胞不能通过机械刺激改变纤毛长度,青少年时期脊柱不断的刺激生长和骨骼重塑,通过施加的机械应力会对脊柱侧弯产生一定的影响[15-16]。 Xu[17]等研究发现,GPR126、BCL2和BNC2 等基因序列也是AIS 的易感基因。

1.2 基因变异

除参与AIS 发病机制的遗传基因外,研究发现基因变异也会对AIS 发病产生影响,基因变异可以导致人类G 蛋白隅联受体突变,损害骨骼发育或新陈代谢,导致骨病及功能障碍[18]。 通过高通量单细胞RNA 测序,发现软骨祖细胞其中一个亚型CPC -SLC2A1 的基因缺失,会导致软骨细胞增殖和肥大[19],软骨细胞中增强的低氧诱导因子-1 信号传导可导致葡萄糖氧化减少,从而导致骨骼发育不良[20],并进一步导致AIS 中的软骨内骨化缺陷,P -胞外调节蛋白激酶信号通路诱导人体长板软骨功能增强,同时作用于椎体间软骨[21]。 Wu[22]等对302名AIS 患者进行外显子组测序,发现突变的ADAMTSL2 和LTBP4 基因在AIS 队列中具有生物相关性,单独的ADAMTSL2 或LTBP4 变异不存在脊柱侧凸的临床表现[23],当两者形成变体组合时,会通过改变它们的三维结构来削弱蛋白质之间的结合亲和力,从而影响人体脊柱骨骼而非结缔组织[22]。

2 内分泌及代谢相关学说

AIS 为青春期患者,与人体内分泌及代谢关系密切,可以通过激素、免疫介质、蛋白代谢、矿物质等多种途径作用于人体,影响脊柱正常发育。

2.1 内分泌相关

青春期是身体发育的一个阶段,调节身体生长发育的各种激素水平迅速变化。 多项研究报道,发生AIS 的青少年多种激素水平异常,提示激素因素可能在AIS 的发生和发展中发挥重要作用[24]。 人体二肽基肽酶4 异常可能导致成肌细胞中胰岛素和葡萄糖敏感性受损,影响肌肉生成过程中的细胞活力[25],胰岛素在肌肉发育和功能中具有重要作用,AIS 患者成骨细胞中二肽基肽酶4 基因和蛋白质表达较低,因此会对AIS 患者脊柱产生一定影响[26]。脊柱机械应力改变会增加人体椎间盘纤维环细胞中的促炎性基因的表达,同时与局部炎症环境相互协同,促进炎症标志物(如白介素、前列腺素)、补体调节剂和组织蛋白酶等物质上调,影响椎间盘的微环境及对椎间盘的退行性调节[27-28]。 褪黑激素可以通过其MT2 受体对AIS 患者的肌肉骨骼系统的细胞产生影响,如调节成骨和软骨分化,但仅表明两者存在一定的关联性,而不是直接因果关系[29]。 Wu[30]等研究发现AIS 患者的雄激素水平降低,而雄激素与骨代谢、骨骼肌生长以及蛋白质合成和代谢密切相关,因此与AIS 的发展存在一定关系。 瘦素可以通过调节下丘脑中神经肽的表达和诱导交感神经激活来调节皮质骨形成,影响脊柱侧弯的程度[31]。 相关报道发现生长激素、脂联素和雌激素等多种内分泌相关因素异常也可能引起AIS。

2.2 代谢相关

Xiao[32]等发现AIS 组血浆中有72 种代谢物发生显着变化,主要包括有机氧化合物、羧酸及其衍生物、脂肪酰基、甾体和甾体衍生物、酮酸及其衍生物。代谢组学分析发现相关指标与体质量指数、骨密度、电解质、科布角等相关。 维生素D 缺乏会导致AIS患者骨质减少影响峰值骨量,甚至导致成年后骨质疏松,低骨密度也会导致患者科布角增大[33],发现纤维连接蛋白、纤维蛋白原和钙调蛋白等也可能与曲线严重程度相关[34]。 间充质干细胞是成骨细胞的来源,决定了骨骼系统发育中的成骨能力,因此在各种发育异常疾病中起关键作用[35]。 蛋白质生物标志物如骨特异性碱性磷酸酶、1 型胶原n 端前肽、尿液胶原交联C 端肽等可以不同程度评估骨形成和骨吸收[36]。 AIS 患者的骨代谢异常与脊柱侧弯严重程度相关[37],胰岛素样生长因子结合蛋白5 和免疫细胞之间的免疫异常,可能导致间充质干细胞炎症爆发和免疫监视不足,异常激活人体多条信号通路,这些信号通路在AIS 发病机制中发挥重要作用[38]。研究发现AIS 患者存在多种差异表达的蛋白升高,其中18 种在肌肉表达和肌肉活动中发挥重要作用,Wang[39]等研究表明,在进行性AIS 脊旁肌肉微观水平上可能存在肌肉结构蛋白损伤。 脊柱不同机械应力可以激活不同的蛋白质分子通路,作用于脊柱旁软组织[40]。 Zhu[41]等通过对AIS 研究发现,血钙、血磷能通过影响人体骨骼钙磷代谢的调节参与AIS 的发病机制。

3 脊柱生物力学相关学说

脊柱椎骨、椎间及椎旁软组织、脊柱功能单位等多方面的脊柱生物力学问题,均可能导致AIS 的发病,通过该途径研究发病机制,有利于后期运动康复诊疗方案的制订与实施。

3.1 椎骨生物力学特性

Dubousset[42]最先提出了骨盆椎的概念,建议将骨盆视为另一个尾椎。 腰5 倾斜角是AIS 的重要危险因素,也会导致骨盆倾角、骶骨倾斜角代偿性改变,当腰椎曲度增大后脊柱失代偿角度增加,维持脊柱和骨盆矢状面的不稳定性增加,影响矢状位上的平衡[43]。 青春期是人体骨骼发育的高峰期,骨盆倾斜角受到骨骼成熟度及骨盆形态影响[3],也是构建整个脊柱的基础,影响脊柱的整个矢状对齐。 研究发现AIS 患者脊柱冠状面畸形的矫正与骨盆矢状面代偿性的改变,可以引起的脊柱矢状面侧弯的改善[44]。 腿长差异、骨盆不对称和脊柱侧凸之间的关联,不对称姿势平衡与脊柱曲线的凸度和凹度相关[45]。

3.2 椎旁及椎间软组织生物力学特性

椎间盘内压力被认为是AIS 的驱动因素,当其压力增加会使纤维环和纵韧带过度紧张,青少年时期脊柱过度生长也会导致脊柱后韧带张力增高、前韧带张力降低,影响脊柱重塑和生长[46]。 以三维弹簧模型模拟AIS 患者脊柱,刺激弯曲的脊柱和栓绳的脊髓,当脊柱神经-骨性生长的不匹配,脊柱只要出现平面上的侧凸,就会导致肌肉、韧带的改变,因此认为脊旁韧带也参与AIS 发病机制的形成。 无论静态或动态,斜方肌、背阔肌、竖脊肌等脊旁肌肉不对称性是导致脊柱侧凸的重要原因[47],研究认为与动态相比,静态坐位时肌肉活动更容易失衡。 脊柱凸面主要是I 型肌纤维,具有更强的抗疲劳性和更低的收缩速度[49]。 Liang[48]等脊柱凹面胶原蛋白水平与严重退行性脊柱病变相似,出现脊旁肌肉神经电生理活动不平衡[47],组织张力异常改变等表现[50],均会影响姿势平衡和肌肉耐力,对脊柱侧弯产生影响。

3.3 脊柱功能单位生物力学特性

AIS 患者复杂的三维脊柱畸形包括旋转、前凸、根尖区和中立交界区,这些区域可改变脊柱的矢状面,研究表明矢状位失调模式是AIS 早期发病机制的重要组成部分[51]。 Castelein[52]等认为脊柱水平面的机械性旋转失代偿,会导致椎间盘机械应力改变,随着胸椎冠状弯曲严重程度的增加,脊椎和椎间盘的解剖不对称性也会增加,但严重程度与椎体变化的相关性比与椎间盘变化的相关性更强[53]。

4 神经系统学说

中枢或外周神经系统均参与AIS 的发病机制,大脑通过身体各部位的本体感受器来告知身体各部分的相对位置和运动,保持脊柱的对齐和平衡,本体感觉参与身体动态平衡的控制[8],也可以通过躯体本体和外感传入神经异常反映重力垂直线知觉改变,在大多数AIS 患者中,主观姿势垂直右移,而主观视觉垂直没有改变[54]。 研究发现AIS 患者常表现出本体感觉缺陷,主要影响人体运动方式和关节活动功能[55]。 Zaydman[56]等发现AIS 患者胚胎早期,神经嵴细胞不能通过体节的前半部迁移,而沉积在骨质中,反过来造成了软骨、成骨不足的椎体生长板。 AIS 患者神经机械敏感性增加,可以限制脊柱的旋转运动范围,导致神经系统的代偿性损伤[57]。 AIS患者运动和前庭功能相关的大脑皮层厚度及小脑体积存在差异[55],前庭反射异常通常会导致椎旁肌肉不对称收缩,从而导致椎体软骨和骨骼结构发育异常,最终导致脊柱侧弯,但仅表明前庭运动或感觉运动控制受损可能与脊柱侧凸的发病有关,未必与侧弯的进展有关[58]。

5 环境生活方式

Cheng[8]等认为环境因素对AIS 的发病具有重要影响,脊柱骨骼系统的生长和稳定与人体脂肪组织和无脂肪质量密切相关,临床常通过正确测量身高、体质量和体质量指数(BMI)来进行计算[37]。Watanabe[59]等发现芭蕾舞蹈、低BMI 人员脊柱旋转活动增加后AIS 患病率增加,而与生活方式如书包重量、吸二手烟[60]等关系不大。 胸段侧弯程度与柔韧性之间呈负相关,而柔韧性与患者年龄或矢状面参数之间没有显著相关性[61]。 步态异常也可以影响脊柱侧弯,在步态支撑期末,脚趾离地阶段之前降低的峰值足底压力表明AIS 患者可能存在向后倾斜并有姿势摇摆[62]。

6 其他相关因素

目前对于AIS 发病机制研究众多,但并未形成同意观点。 Catanzariti[63]等提出了一个系统病理生理学概念,当涉及直立姿势控制的问题时,前庭、视觉和躯体感觉输入的多感觉整体受到干扰。 研究发现[64]AIS 患者牙颌畸形更为常见,且咬肌肌容积更小,但双侧无明显的不对称性。 当患者存在视觉缺失时,头部位置感觉差,斜视患者保持姿势平衡的能力非常弱,存在本体感觉失调和肌肉骨骼畸形,冠状侧凸的患病率增高[65]。 AIS 患者的听觉系统存在感知和认知不对称或偏侧化,研究发现左耳与右耳的听力接收存在不对称性,左耳的接收反应低于健康个体,会造成脊柱曲率的改变[66]。 一项对AIS 患者流行病学调查研究[67],AIS 患者更容易出现情绪障碍和行为障碍等心理相关问题,但通常认为是患病后出现的临床表现。

AIS 的发病机制复杂且尚未完全阐明,以基因遗传、内分泌及代谢、脊柱生物力学改变、神经肌肉系统、环境生活方式等因素相关,但AIS 发病中的众多机制仍不完全清楚,发病过程亟待阐明。 对其发病机制的深入研究有助于提高社会人群对AIS 疾病的认识,提高重视程度,同时有利于临床工作者制订针对性治疗方案、提高临床疗效,因此在未来工作中需要进一步探讨、研究。