静脉与口服补铁治疗CHF伴ID病人有效性及安全性的Meta分析

陈 玉,陶 明,雷银富,吴和梅,苟登群,张 鹭,司龙娅,彭晓峰

铁缺乏(iron deficiency,ID)是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)病人常见且重要的并发症,研究发现约50%的病人存在缺铁[1]。铁缺乏会降低肌组织内氧化酶活性,影响细胞能量代谢[2-5],导致CHF病人运动能力降低,心功能受损,预后更差[6]。补铁治疗可以纠正CHF病人体内的缺铁状态[7-8]。研究表明静脉补铁可改善病人的运动耐量和生活质量,降低再住院率和心血管死亡率[9-10]。而口服补铁方便易得,临床广泛使用。现有比较静脉与口服补铁疗效和安全性的研究[11-12],纳入文献均为静脉或口服补铁与安慰剂的随机对照试验,所得结果仅能说明静脉或口服补铁与安慰剂之间的比较,难以得出何种效果更好、更安全的结果。本研究通过纳入静脉补铁与口服补铁相比较的随机对照试验,以期探讨CHF伴ID病人不同补铁途径治疗的有效性和安全性,为临床补铁提供更直接的证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准：研究类型为随机对照试验;研究对象符合CHF病人的诊断标准,确诊为CHF且合并ID的病人[13];干预措施中试验组使用静脉补充铁剂,对照组使用口服补充铁剂;结局指标为血红蛋白(hemoglobin,Hb)、铁蛋白(ferritin)、转铁蛋白饱和度(transferrin saturation,TSAT)、6 min步行距离(6 minute walking test,6MWT)、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP);受试过程中出现的药物不良反应事件、全因死亡或心血管事件死亡;公开发表的中文或英文文献。

排除标准：会议论文、重复发表的文献;信息不足、数据不完整、无法分析的文献;无法获取全文的文献;经Cochrane 5.1.0版评价为C级文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、the Cochrane Library、Clinical Trials、中国知网、万方数据、维普数据、中国生物医学文献数据库,检索时限为建库至2022年11月8日,采用主题词和自由词相结合的方式。英文检索策略为：(heart failure OR cardiacfailure OR cardiaccompensatorydisorder)AND(anemia OR iron-deficiency)AND(iron supplement OR ironrepletion OR therapy);中文检索策略为：(心力衰竭OR心脏衰竭OR心脏代偿失调)AND(贫血OR铁缺乏)AND(补铁OR治疗)。

1.3 文献筛选与数据提取

通过数据库初步检索共获得文献912篇,由2名经过培训的研究者独立检索并筛选文献,如有不同意见,咨询第3名研究者后决定是否纳入。2名研究者根据文献的内容独立提取数据,包括题目、作者、发表年份、病人年龄、样本量、干预措施、干预时间、随访时间、结局指标等。

1.4 文献质量评价

文献的质量评价由2名研究者独立完成,当两人评价出现分歧时,由第3名研究者参与讨论后决定文献质量评价等级。研究者参照Cochrane 5.1.0版评价手册[2]中关于随机对照试验的评分标准进行评价,主要评价内容包括：随机序列产生、分配方案隐藏、对研究对象及干预者施盲、对结果测评者施盲、结果数据的完整性、选择性报道结果和其他偏倚7个方面,每个方面均以“偏倚风险低”“偏倚风险高”“不清楚”来评价文献质量。完全满足上述标准,发生各种偏倚的可能性小,为A级;部分满足,发生偏倚的可能性为中等,为B级;完全不满足,发生偏倚的可能性高,为C级。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析,对于连续性变量,采用加权均方差(weighted mean difference,WMD)或标准化均方差(standard mean difference,SMD)为效应分析统计量,二分类变量采用风险比(risk ratio,RR)或相对危险度(odds ratio,OR)为效应分析统计量,各效应量均提供95%CI。结合χ2检验和I2分析,确定各研究间是否存在异质性,若各研究间无明显统计学异质性(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效应模型;若存在统计学异质性(P<0.1,I2>50%),并采用敏感性分析探索异质性来源,若无法消除异质性,采用随机效应模型。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索随机对照试验文献912篇,采用NoteExpress V3.5软件去重后剩余564篇。通过逐层筛选,最终纳入5篇文献[15-19],包括中文文献2篇[15-16],英文文献3篇[17-19]。

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

纳入的5篇文献发表于2013—2019年,分别来自于中国[15-16]、巴西[17]、美国[18]、塞尔维亚[19]。共905例CHF伴ID病人,其中静脉补铁组451例,口服补铁组454例,其中1篇[17]文献质量评价等级为A级,4篇文献[15-16,18-19]质量评价等级为B级,见表1。

表1 文献的基本特征

纳入文献发表时间NYHALVEF病人样本量(例)静脉组/口服组例 干预措施 静脉组口服组干预时间随访时间结局指标质量等级任诗佳等[15]2013年NRNR68/68蔗糖铁注射液100 mg,每周2次多糖铁复合物胶囊150 mg,每日1次6个月6个月①②④⑤⑥B武云等[16]2013年Ⅱ～Ⅲ级≤45%28/28蔗糖铁(100 mg铁、1.6 g蔗糖)5 mL加入生理盐水100 mL静脉输注,1次/周多糖铁复合物胶囊 每次150 mg,每天1次18周18周①②③④⑤⑦BBeck-da-silva等[17]2013年Ⅱ～Ⅳ级≤40%10/7蔗糖铁200 mg静脉输注,每周1次硫酸亚铁200 mg口服,每日3次静脉给药：5周口服：8周 3个月①②⑥AOnken等[18]2014年NRNR244/251第0、7 d静脉羧麦芽糖铁15 mg/kg以100 mg/min静脉输注,最大剂量750 mg硫酸亚铁325 mg,每日3次,连续14 d静脉给药7 d口服14 d 35 d①②③⑥BZdravkovic等[19]2019年Ⅱ～Ⅳ级NR101/100氢氧化铁聚麦芽糖复合物357 mg口服富马酸亚铁胶囊350 mg,每天2次6个月6个月①②③④⑤⑥⑦B

注：NR为未报道;PO为口服;结局指标①为血红蛋白(Hb);②为铁蛋白;③为转铁蛋白饱和度;④为6 min步行试验(6MWT);⑤为心功能分级(NYHA);⑥为不良事件;⑦为左室射血分数(LVEF)。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 静脉与口服补铁治疗的有效性

目前，国内外对选矿废水中COD的处理有自然沉降净化法［1］、混凝沉淀法［2］、中和法［3］、微生物降解法［4］、氧化法［5］等。自然沉降法易受外界条件影响；微生物降解法具有高效降解效果、无二次污染，但是操作较复杂［6］；氧化法处理工艺有着流程简单，反应速率快，处理药剂种类较少，工艺参数控制稳定等特点。

2.3.1.1 血红蛋白(Hb)变化

4篇文献[15-16,18-19]比较了静脉与口服补铁提高CHF伴ID病人Hb的疗效,各研究间异质性较高(I2=89%,P<0.001),采用敏感性分析剔除一项异质源[19]后,各研究间无异质性(I2=0,P=0.65),采用固定效应模型。结果显示：静脉补铁提高Hb效果优于口服补铁[SMD=0.67,95%CI(0.52,0.82),Z=8.55,P<0.000 01]。见图1。

图1 两组Hb变化的Meta分析森林图

2.3.1.2 铁蛋白变化

5篇文献[15-19]比较了静脉与口服补铁提高CHF伴ID病人铁蛋白的疗效,各研究间异质性较高(I2=96%,P<0.001),逐一排除各篇文献,剔除任诗佳等[15]、Onken等[18]研究后,各研究间无异质性(I2=0,P=0.88),采用固定效应模型分析。结果显示：两种补铁方式提高铁蛋白效果无差异[SMD=0.07,95%CI(-0.17,0.30),Z=0.54,P=0.59]。见图2。

图2 两组铁蛋白变化的Meta分析森林图

2.3.1.3 转铁蛋白饱和度(TSAT)变化

3篇文献[16,18-19]比较了静脉与口服补铁提高CHF伴ID病人TSAT的疗效,各研究间异质性较高(I2=94%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究间无异质性(I2=0,P=0.79),采用固定效应模型分析。结果显示：静脉补铁提高TSAT效果优于口服补铁[WMD=1.45,95%CI(0.03,2.87),Z=2.00,P=0.05]。见图3。

图3 两组TSAT变化的Meta分析森林图

2.3.1.4 6 min步行试验(6-MWT)

3篇文献[15-16,19]比较了静脉与口服补铁延长CHF伴ID病人6MWT的效果,各研究间异质性较高(I2=95%,P<0.001),采用敏感性分析剔除Zdravkovic等[19]研究,各研究间无异质性(I2=0,P=0.75),采用固定效应模型分析。结果显示：静脉补铁延长6MWT效果优于口服补铁[WMD=19.13,95%CI(4.97,33.30),Z=2.65,P=0.008]。见图4。此外,只有任诗佳等[15]研究中报道了NT-proBNP改变情况,进行描述性分析,静脉补铁6个月后NT-proBNP血浆浓度显著低于口服补铁,差异有统计学意义。

图4 两组6MWT改变的Meta分析森林图

2.3.2 静脉与口服补铁治疗的安全性

2.3.2.1 药物不良反应事件

3篇文献[15,18-19]报道了CHF伴ID病人静脉与口服补铁过程中发生的药物不良反应事件,各研究间异质性较高(I2=89%,P<0.01),采用敏感性分析剔除Onken等[18]研究,各研究间异质性降低(I2=0,P=0.40),采用固定效应模型分析。结果显示：两种补铁治疗药物不良反应发生率比较无差异[OR=0.59,95%CI(0.33,1.05),Z=1.79,P=0.07]。见图5。

图5 两组药物不良反应事件发生的Meta分析森林图

2.3.2.2 全因死亡或心血管事件发生情况

4篇文献[16-19]报道了CHF伴ID病人静脉与口服补铁过程中全因死亡或心血管事件的发生,各研究间无异质性(I2=0,P=0.74),采用固定效应模型分析。即两种补铁治疗全因死亡或心血管事件发生率比较无差异[OR=1.11,95%CI(0.61,2.01),Z=0.33,P=0.74]。见图6。

图6 两组全因死亡或心血管事件发生的Meta分析森林图

3 讨论

3.1 CHF伴ID病人接受不同途径补铁治疗的效果比较

静脉补铁治疗对提高CHF伴ID病人的Hb和TSAT、延长6MWT和降低血浆NT-proBNP效果优于口服补铁。两种途径补铁治疗对提高铁蛋白没有显著的差异。

铁是人体必须的微量元素,是Hb最重要成分之一,正常成人每日造血需要20～25 mg铁,主要来源于网状内皮系统衰老红细胞的释放,每日经十二指肠、空肠上段从食物中吸收1～2 mg铁,用于补充尿液、皮肤、月经等丢失的铁量。研究表明[20],铁吸收和分布主要受铁调素调节。CHF病人长期慢性炎症使体内铁调素的合成增加,抑制和降解铁转运蛋白,阻碍口服铁从肠道吸收[21];加之较重的胃肠道不良反应、抗凝药物使用等,均干扰了口服铁的吸收和利用。而静脉铁剂大多使用糖外壳与铁相结合,结构稳定,补铁速度快,不受体内铁调素波动的影响[22],炎症条件下能迅速改善病人的缺铁症状。以上情况可能是静脉补铁治疗提高Hb和TSAT效果优于口服补铁的原因。

本研究得出,静脉补铁延长6MWT效果优于口服补铁,与Zhang等[12]得出的结论一致。而有研究认为口服补铁不能延长病人的6MWT,出现此现象的原因除了该研究中基线高铁调素影响了口服补铁的吸收利用外,还与口服补铁时间仅16周有一定关系。铁是线粒体酶的专性成分,以三磷酸腺苷和磷酸肌酸的形式产生细胞能量[23]。铁的缺乏可以直接影响CHF病人的骨骼肌细胞能量代谢,加重心力衰竭症状,使病人出现乏力、活动能力下降等症状[24]。研究显示,静脉补铁可以使CHF伴ID病人(无论是否贫血)运动后骨骼肌的磷酸肌酸恢复更快,增强病人的线粒体功能,改善骨骼肌能量代谢,从而改善活动耐力,延长6MWT[25]。

本文纳入研究中仅1篇文献[15]报道了静脉补铁能降低血浆NT-proBNP水平,与王文晓等[11]研究结果相同。而Zhang等[12]研究显示静脉补铁不能显著降低NT-proBNP水平,可能原因是样本间NT-proBNP水平存在个体差异,而铁治疗使心功能改善主要是由于增强了骨骼肌能量代谢而非改善心脏结构本身。此外,本研究显示,两种补铁途径对提高铁蛋白效果没有显著差异,可能与铁蛋白是急性时相反应蛋白,CHF病人常伴一定程度炎症反应,铁蛋白值在炎症环境下可明显升高呈现假性正常有关[26]。因此,不能单独仅依靠铁蛋白作为铁缺乏的标志物。

3.2 CHF伴ID病人接受不同途径补铁治疗的安全性比较

本研究得出两种补铁治疗药物不良反应、全因死亡或心血管事件发生无差异。总体来说,两种途径补铁都有不同程度的药物不良反应。静脉补铁会增加过敏反应、菌血症和休克风险[27],口服补铁则是胃肠道反应居多。王文晓等[11]研究表明,两种补铁治疗均未增加不良事件、全因死亡或心血管事件的发生。Zhang等[12]和Zhou等[7]均认为补铁治疗可以降低心血管住院率,对于心血管死亡率,两者持不同意见。总之,现有研究均显示补铁治疗短期内是安全的,未来可进一步验证补铁治疗对改善心血管病死率和再住院率的影响。

4 小结

本研究通过Meta分析系统评价了静脉与口服补铁治疗CHF伴ID病人的有效性及安全性,证实静脉补铁对提高运动耐力、改善心功能方面效果优于口服补铁,两种补铁治疗安全性无差异。但本研究仍存在一定的局限性,未将病人按照贫血和非贫血进行亚组分析,且静脉和口服补铁相比较的原始研究有限,少数指标仅单篇文献或少数文献提及,各研究间补铁制剂不全相同,结果可能存在偏倚。今后应开展更多高质量、大样本的随机对照试验来对比不同途径补铁的有效性和安全性,为CHF伴ID病人补铁治疗提供更安全有效的证据。